Болезнь Паркинсона и DJ-1 (PARK7) ген (митохондриальная дисфункция)
Первым из генов связаных с митохондриальной дисфункцией , характерной для болезни Паркинсона был выявлен ген DJ-1 (PARK7), картированный на хромосоме 1р36. В этом гене выявлено две мутации, приводящих в гомозиготной форме к развитию медленной прогрессирующей ювенильной болезни Паркинсона в сочетании с фокальной дистонией . Первая из этих мутаций - делеция размером 14 т.п.н., захватывающая экзоны 1-5 гена, полностью блокируюшая синтез белка. Вторая мутация - миссенс замена L166P - приводит к очень быстрой деградации фермента ( Bonifati V et al, 2003 ). Позднее была описана еще одна миссенс мутация в гене DJ-1 - A104T. Она обнаружена у больного с болезнью Паркинсона с ранним началом развития из Азии в гетерозиготном состоянии и не выявлена у здоровых лиц - однако патогенетическое значение данной мутации нельзя считать полностью доказанным ( Clark,L.N. et al 2004 ). В целом мутации в гене DJ-1 встречаются не более чем у 1% больных с ранней формой болезни Паркинсона ( Abou-Sleiman, P.M. et al, 2003 ).
Впервые ген DJ-1 был описан еще до открытия его роли в развитии болезни Парксинсона как протоонкоген, способный усиливать трансформирующий потенциал онкогена Ras ( Nagakubo D et al, 1997 ). Также было показано, что гомологи гена DJ-1 у крыс и мышей играют роль в процессах оплодотворения ( Okada M. et al, 2002 , Wagenfeld A. et al, 1998 ). DJ-1 белок играет роль сенсора оксидативного стресса - он элиминирует перекисные соединения путем самоокисления ( Mitsumoto A, Nakagawa Y., 2001 ).
Нокдаун гена DJ-1 в клетках нейробластомы in vitro при помощи РНК интерференции резко повышает чувствительность клеток к перекисным соединениям. Аналогичный эффект дает введение гена DJ-1 c мутацией L166P в клетки с нокаутом гена DJ-1 дикого типа ( Taira T. et al, 2004 ). Такая элиминация перекисей защищает митохондрии от их окислительного повреждения и это может играть роль в предупреждении характерной для дофаминэргических нейронов при болезни Паркинсона митохондриальной дисфункции ( Giasson, B.I., 2005 ). Получены также данные о вовлеченности DJ-1 белка в регуляцию процессов апоптоза через образование комплексов с мультифункциональными регуляторами транскрипции и метаболизма РНК - белками p54nrb и PSF . В таком комплексе белок DJ-1 блокирует сайленсерную активность PSF белка, что снижает вероятность перехода клеток в апоптоз. Мутантные формы DJ-1 белка обладают сниженной аффинностью к PSF и тем самым повышают риск развития апоптоза ( Xu J. et al, 2005 ).
Интересно, что выявлена связь между белком DJ-1 и паркином. Последний стабилизирует мутантные формы белка DJ-1, причем взаимодействие между этими белками усиливается в условиях оксидативного стресса ( Moore D.J. et al, 2005 ).
Митохондриальная дисфункция является причиной развития болезни Паркинсона и при мутациях в XXXXX ( Valente EM, 2004 ).
