SOD2 Mn (супероксиддисмутаза марганец зависимая, митхондриальная)

Gene: [06q25/SOD2] superoxide dismutase 2, mitochondrial; indophenoloxidase B; 

Важным ферментом, контролирующим уровень свободных радикалов в клетке является марганец зависимая супероксиддисмутаза SOD2, локализованная в митохондриях . На внутренней мембране расположена электрон- транспортная дыхательная цепь, 5% электронов этой цепи покидают ее и участвуют в генерации супероксидных радикалов. Вследствие чего, митохондрия серьезно подвержена оксидантной нагрузке, и, следовательно, функциональные особенности SOD2 могут быть крайне важны, так как способны компенсировать или усугублять оксидантный стресс ( Green D.R., Reed J.C., 1998 ). Многочисленные исследования позволяют предположить, что митохондриальная SOD2 играет важную роль в предохранении клетки от оксидантного стресса. Результаты ультраструктурного анализа свидетельствуют о том, что на ранних этапах развития заболевания, у больных БДН, в клетках передних рогов спинного мозга и мышечных биоптатах выявляются аномальные митохондрии. У трансгенных мышей с мутациями SOD2 набухание и вакуолизация митохондрий отмечается уже на доклинической стадии заболевания ( Wong P.C., et al, 1995 ). Установлено, что культура мышиных корковых нейронов со сниженным уровнем SOD2 была более чувствительна к глутаматной токсичности , чем нейроны с неизмененным ферментом ( Li Y. et al, 1998 ). У мышей, трансгенных по G93A мутации SOD1, частичный дефицит SOD2 сопровождался ускорением темпов прогрессирования заболевания ( Lebovitz R.M. et al, 1996 ). Нокаут 1-2 экзонов гена SOD2 у мышей приводил к оксидативному повреждению и дегенерации нейронов базальных ганглиев и мозгового ствола, а также к прогрессирующим двигательным нарушениям ( Andreassen O.A. et al. 2000 ). Анализ гена SOD2 у больных БДН не выявил каких-либо мутаций ( Parboosingh J.S. et al. 1995 ). Однако, был обнаружен A9V полиморфизм Ала9Вал в последовательности сигнального пептида . Показано, что данный полиморфизм влияет на вторичную структуру сигнального пептида и приводит к дестабилизации его альфа- спирального участка и, следовательно, может влиять на перенос фермента из цитоплазмы в митохондриальный матрикс. В результате, данный полиморфизм, по мнению ряда авторов, может приводить к абсолютному или относительному локальному дефициту фермента ( Shimoda-Matsubayashi S. et al. 1996 ). Было сделано предположение, что данный полиморфизм может быть ассоциирован с развитием БДН. Так, при анализе A9V полиморфизма у больных спорадическим БДН и контрольных выборке из Америки было обнаружено преобладание гомозигот по V аллелю ( Tomblyn M. et al. 1998 ). В тоже время при обследовании шведских пациентов со спорадическим БДН установлено, что достоверным фактором риска развития заболевания является гомозиготность по аллелю A ( Van Landeghem G.F. et al. 1999 ). Противоречивый характер изложенных результатов может свидетельствовать об этнической специфичности этого фактора риска.

Каждая субъединица Fe- и Mn-СОД состоит из двух доменов. Один домен содержит альфа-спирали, второй - альфа-спирали и бета-слои. Металлсвязывающий центр расположен между двумя этими доменами. Антипараллельные альфа-спирали альфа1 и альфа3 расположены под углом 35 . Спиральный сегмент альфа2 имеется в Mn-СОД и отсутствует в Fe-СОД. Фрагменты альфа1 и альфа3 "поставляют" по одному остатку His в качестве лигандов металла, второй домен - 1 His и 1 Asp. Второй домен можно представить как сэндвич с тремя спиральными участками (альфа4, альфа5, альфа6), бета-слоем в середине и вытянутой неспиральной цепью с другой стороны. Внутридоменная петля соединяет альфа3 с альфа4, благодаря этому лиганды металла принадлежат обоим доменам, и металл стабилизирует структуру фермента.

См. TNFa и индукция Mn-СОД в митохондриях

Ссылки: