Канцерогенез и антиоксидантная защита клетки
Многофакторный процесс злокачественного перерождения можно этиологически разбить на три большие группы: физический (облучение), химический (канцерогены) и вирусный (онкогены). Свободные радикалы участвуют в процессах, связанных как с радиационным, так и химическим канцерогенезом. Многие вещества, в том числе и свободные радикалы, вызывают генетические изменения, играющие роль в злокачественном перерождении. Oсновываясь на том, что ионизирующее облучение приводит в образованию большого количества свободных радикалов, cчиталось, что канцерогены действуют посредством свободных радикалов. Образование опухоли обычно многостадийный процесс, включающий инициацию, прогрессию и образование из нормальной клетки злокачественной . Как кислородные так и органические свободные радикалы вовлечены в процесс опухолеобразования ( Kensler & Taffe 1986 ). Данные в пользу участия свободных радикалов в процессе канцерогенеза основаны на том, что в процессе ионизирующего и ультрафиолетового облучений свободные радикалы приобретают химическую реакционноспособность.
Большинство исследований по связи свободных радикалов с раковыми заболеваниями было направлено на радикалы, производные кислорода ( АФК ), такие как супероксид и .ОН, и углеродные радикалы, такие как алкильный радикал и пероксильный радикалы . Для того, чтобы оценить вклад окислительных процессов в злокачественное перерождение, стоит обратить внимание на две фазы развития болезни: инициацию и развитие. Инициацией считаются необратимые изменения генома, вызванные свободными радикалами, а развитием - это обратимые изменения дальнейшего усиления в развитии опухоли в уже трансформированных клетках. Хотя не доказано, что взаимодействие свободных радикалов с ДНК является обязательным шагом в канцерогенезе или мутагенезе, считается, что образование промежуточных продуктов связывания свободных радикалов с ДНК участвует в изменениях генов . Мишени воздействия свободных радикалов на геном - это ДНК или РНК, либо разрывы в ядерных или митохондриальных структурах. Необратимость подобных изменений ведет неизбежно к злокачественному или мутированному состоянию. Такие взаимодействия были показаны при радиационном повреждении, а прямые подтверждения происходящих изменений получены методом ядерно-магнитного резонанса, в котором происходят определенные спектральные сдвиги.
Флойд и др. ( Floyd et al., 1986 ) получили данные in vitro о том, что свободные радикалы, являющиеся стимуляторами опухолевой трансформации, вызывают изменения в ДНК. Исследователи выделили продукт поврежденной окислением ДНК, 8-OHdG , причем эти данные были воспроизводимы. Повреждения ДНК, вызванные канцерогенами, снижались в присутствии СОД или СТ . Ферменты-утилизаторы свободных радикалов приводят к снижению образования 8-гидроксигуанина в ответ на такие окислительные стрессовые воздействия как гамма-облучение или канцерогены. Фраг и др. ( Fraga et al., 1990 ) обнаружили высокий уровень окислительных повреждений ДНК (оцениваемый как 90 000) на клетку в день в различных органах и в моче, измеряя 8-OHdG у крыс Фишер 344 в возрасте от 1 до 24 месяце, что подтверждает возрастной эффект на степень повреждения ДНК. Эти данные соответствуют данным об увеличении вероятности раковыми заболеваниями в процессе старения.
Данные об ослаблении защитной антиоксидантной системы в опухолевых клетках получены во многих работах . Обычно в опухолевых клетках снижена активность Mn-СОД , Cu/Zn-СОД и СТ . Хотя эта обратная зависимость и не обозначает причинную зависимость, но ставит важный вопрос о механизмах, лежащих в ее основе.
