Эксайтотоксичность: общие сведения
Эксайтотоксичность - цитотоксичность, свойственная возбуждающим нейротрансмиттерам , например, глутамату и аспартату .
Процессы эксайтотоксичности открыты в 80-х годах ХХ столетия.
Эксайтотоксичность усиливает многие неврологические заболевания , такие как нарушение слуха , болезнь Альцгеймера или наследственные повреждения, вызванные первичной гипоксией.
В настоящее время считается, что в механизмах гибели нейрональных систем при ишемии , нейродегенеративных заболеваниях принимают участие процессы эксайтотоксичности.
Согласно этой теории, происходит избыточный выброс в постсинаптическую щель возбуждающих нейромедиаторов, что приводит к гиперактивации постсинаптических глутаматных рецепторов , и, как следствие, к нарушению проницаемости ионных каналов рис. 5 . Избыточное накопление внутриклеточного кальция запускает каскад реакций с активацией протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур, ведет к увеличению синтеза оксида азота , возрастанию перекисного окисления липидов ( ПОЛ ) с последующим развитием окислительного стресса , нарушением синтеза нейротрофических факторов , а также к апоптозу .
Гипотезу эксайтотоксической смерти нейронов впервые выдвинул J.W.E. Olney ( Olney J.W.E. 1994 ), установив в экспериментальных исследованиях, что возбуждающим аминоацидергическим нейротрансмиттерам ( глутамату и, возможно, аспартату ) свойственна цитотоксичность. При их взаимодействии с перевозбужденными постсинаптическими рецепторами развиваются дендросоматические поражения без изменений проводящей части нервной клетки. Условия, создающие такое перевозбуждение, характеризуются повышенным выделением и/или уменьшенным повторным захватом переносчика. По мнению автора, теория эксайтотоксичности могла объяснить гибель нейронов при различных заболеваниях головного мозга, в том числе и при ишемическом инсульте.
Глутамат и аспартат - основные возбуждающие аминокислоты пирамидного тракта и интернейронов - в определенных условиях могут становиться эксайтотоксинами. Исследование мозга больных с БДН выявило диффузное снижение уровня этих аминокислот во всех отделах ЦНС, но особенно в двигательной коре и передних рогах спинного мозга . Одновременно отмечено его повышение в биологических жидкостях ( Plaitakis ea 1987 ).
Повышение содержания глутамата и аспартата в синаптической щели может быть вызвано усилением пресинаптического выброса, нарушением активного захвата, блоком астроглиального пула, изменением функциональной активности глутаматных рецепторов . Накопление глутамата в синаптической щели при БДН связывают в последнее время с нарушением транспорта глутамата в астроцит , которое может быть вызвано снижением активности глутаматных транспортных белков и эксайтотоксичностью NMDA-рецептора .
