SOD1 Мутации приводят к агрегации фермента
Существует гипотеза, что цитотоксические свойства мутантной SOD1 являются следствием ее приобретенной способности к агрегации с образованием цитоплазматических включений. Считается, что мутантный белок SOD1, вследствие дефектов его третичной и четвертичной структуры, не может участвовать в нормальном внутриклеточном обмене и транспорте. Мутантный белок агрегирует, и образуются нерастворимые преципитаты. Они регистрируются в мотонейронах задолго до появления специфических для БДН внутриклеточных включений и первых клинических признаков ( Johnston JF et al, 2000 ). Данные агрегаты приводят к перегрузке и нарушению внутриклеточного транспорта, в частности, быстрого аксонального транспорта, необходимого для доставки нейротрофических факторов. Агрегаты могут также нарушать функцию нейрональных органелл, куда инкорпорируются, либо нарушать пути обмена важных регуляторных клеточных факторов, в которых участвуют убиквитин и белки шапероны ( Cleveland DW., 1999 ).
Кроме того, неполный протеолиз возможно приводит к высвобождению некоего цитотоксического фрагмента мутантного белка, не образующегося в норме ( Browne SE et al, 1998 ).
