Эксайтотоксичность и патогенез БДН
У больных болезнью двигательного нейрона выявлены определенные нарушения общего и церебрального метаболизма возбуждающих нейротрансмиттеров . Так, рядом исследователей отмечено повышение концентрации глутамата , аспартата , возбуждающего нейропептида N-ацетил-аспартил-глутамата и его метаболита N-ацетиласпартата в цереброспинальной жидкости ЦСЖ и сыворотке при БДН. Сообщается о снижении при БДН активности глутаматдегидрогеназы , превращающей глутамат в митохондриях астроцитов в альфа-кетоглутарат, который участвует в цикле Кребса, а также о снижении уровня глютамина в ЦСЖ, что предполагает недостаточность глутаминсинтазы , превращающей глутамат в глютамин в нейронах и митохондриях.
Глутаматэргическая система занимает важное место в функционировании центральной нервной системы человека. Глутамат является основным нейромедиатором этой системы и помимо выполнения основной функции нейропередачи, данная аминокислота в некоторых случаях может выступать в роли сильного нейротоксина, способствуя повреждению нервных клеток и нанося вред головному мозгу в результате эксайтотоксичности ( Захарова М.Н., 2001 )( Рисунок 17 ).
К настоящему времени получен ряд данных, подтверждающих важную роль глутаматной эксайтотоксичности в нейродегенерации при болезни двигательного нейрона ( Ашмарин ИП и др., 1996 , Захарова М.Н., 2001 , Aoki M. еt al, 1998 , Bristol LA et al 1996 , Plaitakis A. et al, 1988 , Rothstein J.D. et al 1990 , Rothstein J.D. et al 1992 ).
У больных отмечается достоверное повышение содержания глутамата в спинномозговой жидкости и крови, а также его достоверное снижение во всех исследованных областях головного и спинного мозга. Повышение содержания глутамата в синаптической щели, как предполагают, может быть вызвано усилением пресинаптического выброса, нарушением активного захвата и его транспорта, блоком астроглиального пула, а также изменением функциональной активности глутаматных рецепторов. Необходимо также отметить связь между эксайтотоксичностью и нарушением функции SOD1 в патогенезе БДН - мутации в гене SOD1 повышают чувствительность нейронов к токсическому действию глутамата, изменяют экспрессию субъединиц АМРА глутаматных рецепторов и снижают экспрессию транспортера глутамата EAAT2 ( Kruman II et al, 1999 , Bendotti C et al, 2001 , Spalloni A et al, 2004 ). Возможная роль эксайтотоксичности в развитии БДН подтверждается тем фактом, что одним из замедляющих развитие заболевания препаратов является рилузол релатек ( Bensimon G et al, 1994 ). Этот препарат обладает антиэксайтотоксическим действием за счет блокирования постсинаптических ГАМК рецепторов , снижения выброса глутамата в синаптическую щель и инактивации натриевых каналов и его эффект проявляется как на больных БДН ( Miller R et al, 2000 ), так и на трансгенных мышах с мутациями в гене SOD1 ( Gurney M. et al, 1998 ).
