ГАМК (GABA) Рецепторы

Карта белка рецептора ГАМК

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, GABA) является главным тормозным нейротрансмиттером ЦНС , рецепторы которого широко распространены в структурах головного мозга, практически во всех нейрональных группах [ Fagg G.E., Foster A.С. 1983 ]. Представляя естественный механизм защиты, ГАМК ограничивает возбуждающий стимул как пресинаптически - через ГАМК(B)-рецепторы , функционально связанные с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами пресинаптических мембран, так и постсинаптически через ГАМК(A)-рецепторы (ГАМК-барбитурат-бензодиазепинрецепторный комплекс), функционально связанные с потенциал-зависимыми хлорными каналами [ Раевский К.С., Георгиев В.П. 1986 , Раевский К.С., Романова Г.А. 1997 , Сергеев П.В., Шимановский Н.Д. 1987 , Сергеев П.В., Шимановский Н.Д. 1999 , Erecinska M., Nelson D. 1984 ].

Радиоиммунологические исследования подтвердило особенно широкую распространенность в структурах мозга ГАМК(A)-рецепторов [ Ferrarese C., Appollonio F. 1989 ]. Наибольшая их плотность определяется в височной и лобной коре , гиппокампе , миндалевидных и гипоталамических ядрах , черной субстанции , сером веществе вокруг водопровода , ядрах мозжечка . Несколько в меньшей степени рецепторы представлены в хвостатом ядре , скорлупе , таламусе , затылочной коре , эпифизе .

В ЦНС обнаружены три класса рецепторов ГАМК. Два из них, ГАМК(A)-рецепторы и ГАМК(C)-рецепторы , являются ионотропными рецепторами , а ГАМК(B)-рецепторы - метаботропными . Идентифицированы четыре типа субъединиц ГАМКа-рецепторов ( глава 3 ): альфа, бета, гамма и дельта. Субъединицы альфа и бета, каждая по отдельности или в комбинации, могут образовывать каналы в экспериментальных условиях. Каждый тип субъединиц объединяет множество различающихся между собой изоформ, поэтому разные комбинации субъединиц образуют рецепторы с разными свойствами. Распределение мРНК, кодирующей разные изоформы субъединиц рецепторов ГАМК , различается в разных отделах мозга, что предполагает наличие специфичности распределения подтипов рецепторов ГАМК в мозге. Как видно на рис. 14.3 , высокий уровень экспрессии подтипов субъединиц альфа1 и альфа6, но не альфа3, наблюдается в мозжечке . Определенная комбинация субъединиц ГАМК-рецептора, включающая альфа1-, бета2-, гамма2-субъединицы, более широко распространена в нервной системе, чем другие варианты. Установлено, что различный субъединичный состав рецепторов ГАМК вносит определенный вклад в фармакологическую гетерогенность нативных рецепторов.

 ГАМК(А)-рецептор имеет два участка связывания - для гамма-аминомасляной кислоты и для бензодиазепинов . ГАМК активирует хлорные каналы (которые отличны от хлорных каналов, активируемых глицином, тем, что не блокируются стрихнином ), а бензодиазепины усиливают этот эффект. Структура этого рецептора окончательно не установлена, однако известно, что рецептор состоит из шести альфа-, трех гамма- и одной дельта-субъединицы; участок связывания бензодиазепинов расположен на альфа-субъединице. ГАМК(В)-рецептор не регулируется бензодиазепинами. При участии G-белков этот рецептор может сопрягаться с аденилатциклазой (в зависимости от типа ткани - может активизировать или ингибировать этот фермент), а также стимулировать К-каналы и ингибировать Сa-каналы .

Активация постсинаптических ГАМК(A)-рецепторов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению возбуждающего импульса, вызванного деполяризацией [ Curtis D.R., Hosli L. 1968 , Kelly J.S., Krnjevic K. 1969 ]. Все три субъединицы ГАМК(A)-рецептора (альфа, бета и гамма) связывают ГАМК, хотя наиболее высокая афинность связывания отмечается с альфа-субъединицей ( рис. 14.1 ). Барбитураты взаимодействуют с альфа- и бета-субъединицами; бензодиазепины только с гамма-субъединицей [ Barnard E.A., Darlison M.G. 1987 ]. Показано, что афинность связывания каждого из лигандов повышается, если параллельно с рецептором взаимодействуют другие лиганды.

В начале 1980-х годов в ЦНС были обнаружены медленные ответы нейронов на аппликацию ГАМК, нечувствительные действию бикукуллина . Такие медленные ответы вызывал баклофен , который не оказывает влияния на ГАМКа-рецепторы . Этот эффект связан с активацией метаботропных ГАМКв-рецепторов . Позднее был клонирован ген ГАМКв рецепторов . Он кодирует G-белок-сопряженный рецептор , имеющий семь трансмембранных доменов и сходный с метаботропным глутаматным рецептором ( глава 10 ). Постсинаптические ГАМКв-рецепторы активируют калиевые каналы внутреннего выпрямления ( GIRK или KirЗ.О ), тогда как пресинаптические ГАМКв-рецепторы подавляют активность потенциал-зависимых кальциевых каналов .

В биполярных клетках сетчатки наблюдаются быстрые ГАМК-зависимые изменения тока хлора , подобные тем, что имеют место при активации ГАМКа-рецепторов, но не чувствительные к бикукуллину (или баклофену ). Рецепторы, осуществляющие этот процесс, были названы ГАМКс-рецепторами . Эти рецепторы фармакологически, генетически и функционально отличаются от ГАМКа-рецепторов. ГАМКс-рецепторы особо чувствительны к аналогу ГАМК - цис-4-аминокротоновой кислоте . Два родственных гена ( rho1 и rho2 ) кодируют ГАМКс-подобный рецептор, экспрессирующийся в ооцитах Хепоpus , а субъединица rho2 была обнаружена в мозге повсеместно. Объединяясь вместе, субъединицы ГАМКа- и ГАМКс-рецепторов могут образовывать совершенно иной, функционально отличный класс рецепторов.

ГАМК рецепторы ионотропные

ГАМК(B) рецепторы метаботропные

Ссылки:

Все ссылки