Глицин: общие сведения
Глицин - тормозной нейротрансмиттер в механизмах острой церебральной ишемии (рис. 21.8).
Аминокислота глицин служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге . Специфическим антагонистом глицина является стрихнин, аминокислоты
Традиционно считалось, что глицин (glycine) проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга , продолговатого мозга и моста , высвобождаясь в основном из сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксо-дендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны [ Curtis D.R., Hosli L. 1968 , Hammerstad J.F., Murray J.E. 1971 , Hopkin J., Neal M.J. 1971 , Osborne R.H., Bradford H.F. 1973 ]. Позднее была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС . В головном мозге большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола , но и в коре больших полушарий , стриатуме , ядрах гипоталамуса , проводниках от лобной коры к гипоталамусу , мозжечке . Был сделан вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами , обеспечивающими защитное торможение в ЦНС , роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [ Fagg G.E., Foster A.С. 1983 , Mayor F., Valdivieso F. 1991 ].
Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с собственными глициновыми рецепторами , но и с рецепторами ГАМК [ Fagg G.E., Foster A.С. 1983 , James T.A., Starr M.S. 1979 , Mayor F., Valdivieso F. 1991 ]. Вместе с тем экспериментально доказано, что глицин в субмикромолекулярных концентрациях необходим для нормального функционирования глутаматных NMDA-рецепторов [ Johnson J.W., Ascher P. 1987 ]. Активация NMDA-рецепторов возможна лишь при условии связывания глицина с их специфическими (нечувствительными к стрихнину) глициновыми сайтами, т.е. глицин является их ко-агонистом. В нормальных условиях in vivo обычные концентрации эндогенного глицина полностью связывают участки глутаматных рецепторов . [ Henderson G., Johnson J. 1990 , Johnson J.W., Ascher P. 1987 , Kemp J.A., Leeson P.O. 1993 , Kleckner N.W.. Dingleciine R. 1988 , Park C.K., Nehls D.G. 1988 ]. Потенцирующее действие глицина на NMDA-рецепторы проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а концентрации от 10 до 100 мкмоль полностью насыщают глициновый сайт [ Chizhmakov I.V., Kishin N.I. 1989 ]. Введение высоких концентраций глицина (100 мкмоль и 1 млмоль) крысам в условиях недостатка кислорода не вызывает длительной модуляции активности NMDA-рецепторов в гиппокампе [ Jones M.G., Szatkowski M.S. 1995 ]. Получено подтверждение, что повышенные концентрации глицина, которые возникают при ишемии (10-100 млмоль), не активируют NMDA-индуцированную деполяризацию in vivo и, следовательно, не увеличивают эксайтотоксичность [ Obrenovitch T.P., Hardy A.M. 1997 , Obrenovitch T.P., Urenjak J. 1994 ]. Интересно, что введение животным высоких доз глицина или некоторых его агонистов ( 1-амино-1-карбоксициклопропана , являющегося почти полным агонистом, и D-циклосерина , обладающего 40-60% эффективности глицина) оказывает противосудорожное действие [ Lapin I.P. 1981 , Peterson S.L., Boehnke I.E. 1989 , Peterson S.L, Schwade N.D. 1993 , Scolnick P., Marvizon J. 1989 , Stark L., Peterson S.L. 1990 , Toth E., Lajtha A. 1983 , Tricklebank M.D., Saywell K. 1990 ], а также усиливает эффекты противоэпилептических средств [ Peterson S.L. 1991 ]. Такое влияние глицина и его агонистов было бы невозможным, если бы основным механизмом нейротрансмиттера являлась активация глутаматергических систем.
Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии [ Лаврецкая Е.Ф. 1985 , Meister A. 1957 , Williams R. 1963 ]. В эксперименте на крысах с фокальной ишемией переднего мозга введение глицина в дозе 20 мг/кг (в течение первых 2 ч после операции и далее 1 раз в день в течение 9 дней) сопровождалось значительным повышением концентрации глицина в ткани мозга (в стриатуме - на 63%, в париетальной коре - на 45%), достоверно увеличивало скорость оборота ГАМК как в зоне ишемии, так и в окружающей ткани по сравнению с контрольной группой животных [ Davalos A., Naveiro J. 1996 ]. На фоне применения глицина отмечалось значимое снижение концентраций продуктов оксидантного стресса в зоне ишемии, что сопровождалось быстрой нормализацией поведения и условных рефлексов у крыс [ Раевский К.С., Романова Г.А. 1997 , Romanova G.A., Kudrin V.S. 1995 ]. Установлено эффективное действие глицина через рецепторные зоны, что значительно расширяет его терапевтические возможности. Через 10 мин после нанесения меченного тритием глицина на конъюнктиву глазного яблока, интраназально, на слизистую оболочку щеки методом сцинтиляционной спектрометрии регистрировали его повышенное потребление в разных мозговых структурах и цереброспинальной жидкости [ Бадалян Л.О., Скворцов И.А. 1986 , Раевский К.С., Романова Г.А. 1997 ]. Нанесение глицина на конъюнктиву глазного яблока сопровождается увеличением его концентрации до максимальной в первые 30 мин в зрительном перекресте и через 2 ч - в зрительной зоне коры [ Бадалян Л.О., Скворцов И.А. 1986 ].
Основным действующим веществом фармацевтического препарата глицина является аминокислота глицин, фармацевтическим носителем - метилцеллюлоза (0,5-2,0 масс%). Исследования действия глицина у здоровых добровольцев и ограниченного количества больных с разнообразной неврологической патологией продемонстрировало полную его безопасность и хорошую переносимость [ Комиссарова И.А., Гудкова Ю.А. 1992 ]. Являясь естественным метаболитом мозга, глицин не проявлял токсичности даже в дозах более 10 г/сут. Единственным побочным эффектом препарата может считаться легкая седация . Препарат глицин в дозах 300-600 мг/сут оказывает антистрессовый и ноотропный эффекты [ Комиссарова И.А., Гудкова Ю.А. 1992 ].
