Ишемический инсульт: глутамат, глицин, аспартат и ГАМК
Сравнительный анализ концентраций аминокислот в 1-е сутки инсульта выявил значимое преобладание уровня глутамата и глицина в группах тяжелых и крайне тяжелых больных по сравнению с больными средней тяжести ( рис. 4.2 ). Концентрация ГАМК обнаруживала обратную корреляцию с исходной тяжестью состояния больных: была достоверно выше у больных средней тяжести по сравнению с тяжелыми и крайне тяжелыми ( рис. 4.3 ).
Важно отметить, что различия в концентрациях нейротрансмиттерных аминокислот у больных с разными патогенетическими вариантами инсульта отсутствовали.
Было установлено, что динамика концентраций нейротрансмиттерных аминокислот к 3-м суткам заболевания также зависит от тяжести ишемического инсульта и имеет прогностическое значение. Так, у больных средней тяжести максимальные концентрации глутамата регистрировались в первые 6 ч инсульта, в 18 раз превышая контрольные, а к 12 ч уровень глутамата снижался в 3 раза, далее до 3-х суток примерно соответствовал 12-часовому, т.е. был умеренно повышенным ( рис. 4.3 ). У тяжелобольных определялось прогредиентное нарастание уровня глутамата на протяжении всех 1-х суток заболевания и лишь к 3-м суткам наблюдалась тенденция к снижению его концентрации до умеренно повышенной, близкой к определяемой у больных с состоянием средней тяжести. Интересно отметить, что у больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии, прогредиентное нарастание концентрации глутамата регистрировалось только до 12-18 ч, затем уровень его резко снижался, а в ряде случаев глутамат переставал определяться в цереброспинальной жидкости, что сохранялось до 3-х суток заболевания ( рис. 4.3 ). Феномен ранней нормализации уровня глутамата в цереброспинальной жидкости при наиболее тяжелых формах ишемического инсульта может быть связан с нарушением энергозависимого внутриклеточного синтеза глутамата из продуктов цикла Кребса вследствие нарастающего энергетического дефицита. Это предположение согласуется с экспериментальными данными о снижении внутриклеточных концентраций глутамата при нарастающей глобальной и фокальной ишемии мозга ( Erecinska M., Silver A. 1997 ).
Концентрация аспартата у больных с состоянием средней тяжести и тяжелым прогредиентно увеличивалась к концу 1-х суток инсульта; к 3-м суткам отмечалась тенденция к ее снижению, однако показатели оставались повышенными. При крайне тяжелом состоянии больных содержание аспартата в цереброспинальной жидкости продолжало нарастать в течение первых дней заболевания и было максимальным на 3-й сутки.
Уровень ГАМК у больных в состоянии средней тяжести начинал повышаться через 12-18 ч с момента развития инсульта и достоверно нарастал к концу 1-х суток (через 24 ч он был в 4,7 раза выше, чем в контроле, что отражало последовательную активацию тормозных защитных механизмов ( рис. 4.3 ). На 3-й сутки у больных средней тяжести сохранялись высокие концентрации ГАМК (в 3,7 раза превышающие контрольные. Это, по-видимому, свидетельствует о значимости данного механизма защиты мозга на протяжении всего периода формирования инфарктных изменений. У тяжелобольных уровень ГАМК повышался лишь в первые 6 ч от начала инсульта (в 1,8 раза по сравнению с контролем, к 12 ч он резко снижался (в 9 раз по сравнению с 6-часовым уровнем и в 5 раз по сравнению с контрольным), а впоследствии ГАМК в цереброспинальной жидкости не определялась (концентрации были ниже разрешающей способности метода). В группе крайне тяжелых больных с первых часов заболевания и до 3-х суток регистрировалось снижение концентрации ГАМК по сравнению с контролем, что отражало несостоятельность защитных механизмов торможения. Недостаточность тормозных ГАМКергических защитных механизмов на фоне повышенного выброса возбуждающих аминокислот определяла особую тяжесть состояния данного контингента больных.
Установленная в клинических условиях значимость дисбаланса между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерными системами и недостаточности естественных защитных механизмов в патогенезе ишемического инсульта находит подтверждение в экспериментальных исследованиях ( Duffy F., Nelson S. 1972 , Erecinska M., Silver A. 1997 , Felbergrova J., Ijunggren В. 1974 , Nordstrom C.H., Siesjo B.-K. 1978 ).
На моделях острой церебральной ишемии у животных было показано, что выброс глутамата и аспартата в экстрацеллюлярное пространство сопровождается значительным снижением их содержания внутри нейронов. Вместе с тем уровень ГАМК внутри нейронов существенно повышается несмотря на массивное поступление ГАМК в экстрацеллюлярное пространство. Причинами внутриклеточного накопления ГАМК при острой ишемии являются активация в условиях ацидоза фермента глутаматдекарбоксилазы , синтезирующей ГАМК, и торможение ГАМК-трансаминазы - фермента деградации ГАМК. Таким образом, в экспериментальных работах была продемонстрирована компенсаторная роль дополнительного синтеза и ограниченного разрушения естественного тормозного нейротрансмиттера ГАМК, имеющего защитное значение.
В отличие от ГАМК концентрация другого тормозного нейротрансмиттера - глицина была повышена у всех обследованных больных в первые 12 ч с момента развития инсульта, особенно при тяжелом и крайне тяжелом их состоянии (в 1,5-2 раза по сравнению с контролем). Повышенные концентрации глицина сохранялись на протяжении первых 3 сут независимо от исходной тяжести заболевания ( рис. 4.2 ).
Различия в реакциях двух тормозных нейротрансмиттерных систем ( ГАМК-ергической нейротрансмиттерной системы и глицинергической нейротрансмиттерной системы ) на острую церебральную ишемию, возможно, связаны с различиями топографического распределения их рецепторных зон в ткани мозга. Морфологические и радионуклидные исследования выявили преимущественную локализацию ГАМК-рецепторов в структурах полушарий большого мозга ( височная кора и лобная кора , гиппокамп , миндалевидные ядра и гипоталамические ядра ) и среднего мозга ( черная субстанция , серое вещество вокруг водопровода ), тогда как глициновые рецепторы максимально представлены в структурах ствола мозга и спинного мозга ( Hammerstad J.F., Murray J.E. 1971 , Pulsinelli W., Brierley J. 1982 ).
Включение в исследование лишь больных с полушарной локализацией инсульта при отсутствии у них значимых морфологических изменений в стволово-мозжечковых структурах могло обусловить преобладание у них дисфункции ГАМКергической нейротрансмиттерной системы.
