Теломеразная активность у млекопитающих: механизмы регуляции
Результаты изучения теломеразной активности в соматических клетках предполагают наличие трех различных уровней регуляции.
Во-первых активная теломераза ни разу не была обнаружена у большинства типов терминально дифференцированных нормальных соматических клеток , таких как фибробласты, независимо от того, находились ли они в стадии покоя или пролиферации. Таким образом, принадлежность клеток к определенному типу, очевидно, является первичной детерминантой теломеразной активности. Многие популяции нормальных клеток, обладающих теломеразной активностью (среди них половые клетки, клетки эмбриональной ткани [ Wright, ea 1996 ], кроветворные клетки-предшественницы, клетки кожного эпидермиса [ Taylor, ea 1996 , Yasumoto, ea 1996 ] и клетки волосяных фолликулов [ Ramirez, ea 1997 ]), характеризуются как содержащие стволовые клетки. Стволовые клетки обладают как способностью обновляться, так и способностью дифференцироваться во множество типов клеток, формирующих ткани. Основываясь на данных проточной цитометрии, позволяющей отобрать отдельную клетку, Моррисон с соавторами высказали предположение о том, что теломеразная активность тесно связана со способностью клеток к самообновлению [ Morrison, ea 1996 ]. Однако процесс превращения наивных Т-клеток в Т-клетки памяти явно относится к дифференцировке, а не к самообновлению. Неизвестно, всегда ли остается верной гипотеза о том, что теломераза является ферментом самообновляющихся клеток. Важной задачей остается изучение отдельных стадий, во время которых теломераза активируется в различных тканях.
Вторым фактором, оказывающим влияние на теломеразную активность, является митотическая активность клеток. Наиболее примитивные стволовые клетки во многих тканях считаются покоящимися или пролиферирующими очень медленно. Популяция клеток, произошедших от примитивных стволовых клеток и ограниченных более узким спектром возможностей в плане дифференцировки, быстро растет. Как показано в опытах с примитивными кроветворными клетками-предшественницами, теломераза, по-видимому, активна именно в этих примитивных и пролиферирующих клетках. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой гипотезы на клетках других тканей.
Третьим возможным фактором является специфический в отношении фазы клеточного цикла механизм, осуществляющий позитивную и негативную регуляцию теломеразной активности в процессе клеточного цикла, однако возможность такой регуляции нуждается в более углубленном изучении. Теломеразы синтезируют теломерную ДНК не только в области нативных теломерных участков, но и на нетеломерных концах разорванных хромосом, хотя эффективность этого процесса невелика [ Harrington, ea 1991 ]. Такого рода достраивание теломеразой ДНК de novo может привести к залечиванию разорванных и аберрантных хромосом, в которых делетированы антионкогенные последовательности; следствием этого может быть рак [ Ishikawa, ea 1997 ]. Таким образом, чтобы свести к минимуму риск возникновения рака, теломеразная активность должна строго регулироваться. Поскольку белки TRT образуют каталитические ядра теломеразы, уровень экспрессии генов TRT , очевидно, является первичным пунктом в регуляции теломеразной активности. Однако, кроме возможных механизмов регуляции теломеразы, приведенных здесь, могут существовать и другие механизмы, модулирующие теломеразную активность. Тонкая регуляция теломеразной активности может осуществляться путем регуляции белков, ассоциированных с теломеразой, и генов матричных РНК.
Теломеразная активность была обнаружена в эмбриональных клетках и в большинстве раковых клеток [ Kim ea 1994 ]. Однако дальнейшие исследования выявили, что некоторые специализированные нормальные соматические клетки также обладают теломеразной активностью. Похоже, что теломеразная активность в этих клетках строго регулируется, экспрессируясь на определенных этапах. В ряде случаев теломераза регулируется с помощью внеклеточных сигналов таких как факторы роста. Далее будут описаны три типа нормальных соматических клеток, в которых теломеразная активность была детально изучена.
