Иммортализация клеток: гипотеза М1-М2
Для объяснения процессов иммортализации клеток человека была предложена гипотеза М1-М2 [ Wright W.E. et al., 1989 , Shay J.W. et al., 1993 ]. Согласно этой гипотезе, для иммортализации клеткам необходимо преодолеть два различных механизма, ограничивающих пролиферацию. Первый механизм ( M1 ) включается, когда длина теломер достигает некоего минимума. Именно M1 ответствен за старение клеток в культуре ( предел Хейфлика ).
До сих пор неясно, каким образом запускается M1, поскольку длина теломер при этом составляет несколько тысяч нуклеотидов [ Shay J.W. et al., 1993 ]. По одной гипотезе относительно короткие теломеры способны служить в качестве сигнала повреждения ДНК [ Levy M.A. et al., 1992 ]. По другой - укорачивание теломер изменяет экспрессию регуляторных генов, локализованных в субтеломерном гетерохроматине [ Wright W.E., Shay J.W., 1992 ].
Белки различных опухолевых ДНК-содержащих вирусов способны увеличивать пролиферативный потенциал клеток человека и тем самым обходить (отменять) M1. Этими свойствами обладают Т-антиген SV40 , антигены Е6/Е7 вируса папилломы человека типа 16 , антигены E1a/E1b аденовируса типа 5 [ Wright W.E., Shay J.W., 1992 ].
Показано, что в реализации M1 участвуют белки р53 и pRb или pRb-подобный белок [ Hara E. et al., 1991 , Shay J.W. et al., 1991 ]. В эпителиальных клетках человека M1 менее надежен, чем в фибробластах ; в его реализации не участвует pRb [ Shay J.W. et al., 1993 , Gollahon L.S., Shay J.W., 1996 ]. Вероятно, пролиферативный блок при M1 опосредуется факторами типа р21 , которые подавляют активность комплексов циклин*cdK. [ Sherr C.J., Roberts J.M., 1995 ].
Обход (отмена) M1 позволяет клеткам пролиферировать дополнительное время (для фибробластов человека приблизительно 30-40 удвоений популяции), пока второй механизм ( М2 ) не вызовет состояние кризиса. Кризис характеризуется процессом пролиферации, сопровождающимся массовой гибелью клеток. При этом размер популяции какое-то время может быть стабильным. С низкой вероятностью после кризиса могут возникнуть иммортальные клетки. Полагают, что кризис вызывается чрезмерным укорачиванием теломер , приводящим к их физическому исчезновению [ Shay J.W. et al., 1993 , Wright W.E., Shay J.W., 1996 ]. В большинстве случаев единственным путем выхода из кризиса является реактивация теломеразы. Преодалевшие кризис клетки становятся иммортализованными.
См. Терминальная остановка пролиферации
