Генная терапия СПИД: Итоги и перспективы
Я попытался дать основные принципы, которые используютсяя в развитии средств борьбы с вирусом иммунодефицита. Эти принципы могут использоваться и для других инфекционных агентов. При этом надо иметь в виду, что наша наука развивается очень быстро и в процессе ее развития появляются совсем неожиданные варианты. Поэтому не спешите кончать жизнь самоубийством те, кто заразился СПИД. Возможно, завтра вас смогут вылечить также, как и от обычной вирусной инфекции. Вот, например, что появилось в перспективе буквально сейчас, когда я пишу эти строки, как говаривали авторы прошлых лет. Появился проблеск реальной надежды на возможность эффективных средств борьбы с вирусом иммунодефицита. Новый путь к терапии вызываемого им иммунодефицита намечается в результате исследований механизмов взаимодействия вируса с клетками человека, основанных на возможностях, открываемых успехами в картировании и секвенировании генома человека. Ряд недавних статей посвящены этому многобещающему открытию, в частности статья в Science в сентябре 1996 года [ Dean ea 1996 ]. Подход авторов этих статей основывался на достаточно простом соображении: в каждой эпидемии находятся индивидуумы, устойчивые к инфекции (Это вселяет надежду, что человечество никогда не вымрет от эпидемий. Впрочем, у него есть множество других способов вымирания, которые оно непрестанно пытается осуществить). Эпидемиологические исследования показывают, что риск смертности от инфекций зависит, в частности, от генетических факторов. Несколько групп продемонстрировали, что хотя вирус иммунодефицита более изощрен по сравнению с другими инфекционными агентами в способности избегать уничтожения иммунной системой, все-таки существуют индивидуумы, устойчивые к инфекции вирусом, хотя и неоднократно подвергавшиеся контакту с вирусоносителями. Недавно было показано, что один из рецепторов хемокинов - фузин , действует совместно с основным рецептором, посредствоим которого вирус проникает в клетку, CD4 , и является корецептором, необходимым для проникновения вируса. Было обнаружено, кроме того, что еще три хемокина RANTES , MIP-1альфа# и MIP-1бета# действуют, как природные супрессоры вируса иммунодефицита. Далее было показано, что еще один корецептор проникновения вируса, обозначенный CCR5 или CKR5 , служит общим рецептором для всех трех вышеуказанных цитокинов. Другие рецепторы цитокинов также могут служить в качестве корецепторов для проникновения некоторых штаммов вируса в клетки. Авторы обсуждаемой работы идентифицировали гены, кодирующие фузин и гены, кодирующие CCR5/CKR5 корецепторы на хромосомах 2q21 и 3p21 , соответственно, с использованием современной техники, основанной на ПЦР амплификации ДНК из радиационных клеточных гибридов, содержащих фрагменты определенных хромосом человека в клетках грызуна.
Было показано что у 10% представителей европеоидной расы в США обнаруживается делеция 32 пар оснований в гене CKR5 . В результате у индивидуумов, гомозиготных по этой делеции синтезируется укороченный корецептор, который не может выполнять свои функции. Исследованы 1955 индивидуумов из высокой группы риска и найдено, что 17 из них были гомозиготны по этой мутантной аллели. Они неоднократно подвергались риску инфекции и тем не менее были HIV-1 негативны. Оказалось также что прогресс болезни у индивидуумов, гетерозиготных по этой аллели, был более медленным, чем у тех, у которых эта аллель отсутствовала вообще. Частота этой мутации, например, была значительно выше у тех, кто прожил после инфекции более 10 лет.
Авторы статьи [ Dean ea 1996 ] предлагают несколько вариантов для использования полученных результатов для борьбы с инфекцией:
Возможно например предотвратить инфекцию вирусом, блокируя рецепторы, которые являются общими для вируса и хемокинов. При этом следует иметь ввиду, что CCR5/CKR5 является наиболее важным корецептором.
Можно в качестве блокаторов корецептора использовать фрагменты вирусного белка оболочки Еnv, которые могут связываться с корецептором и блокировать его.
Можно думать также о генно-терапевтических подходах, направленных на подавление экспрессии корецептора или на его направленную делецию.
Возможна пересадка костного мозга от доноров, гомозиготных по делеции.
Интересно, что по имеющимся данным частота мутации у европеоидной расы значительно выше чем у африканцев и японцев. По данным авторов она наблюдается у 11% представителей европеоидной расы и 1,7% американцев африканского происхождения . По другим данным мутация наблюдалась у 17% из 704 представителей европеоидной расы и ни у одного из 124 выходцев из центральной и западной Африки. Это может означать, что делеция имеет сравнительно недавнее эволюционное происхождение - после разделения негроидной и европеоидной рас, которое имело место примерно 150 000 - 200 000 лет назад. Ее преобладание у европеоидной расы по-видимому имеет исторические причины: например, возможно, что европеоидная популяция подвергалась массированной инфекции каким- то вирусом, который также использовал CKR5, как рецептор или ко-рецептор. Подобная селекция для других генов хорошо известна.
