UPR: общие сведения
Белки клеточной поверхности и секретируемые белки синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме , где им надлежит свернуться и аггрегироваться, прежде чем подвергнуться транспортировке. Изменения в ЭР, препятствующие надлежащему созреванию белков, порождают механизм реакции несвернутых белков. Новые исследования заполнили брешь между механизмами этого явления у дрожжей и млекопитающих.
История началась в середине 70-х гг с идентификации двух белков, p78 и p94, индуцированных в клетках, трансформированных РНК-опухолевым вирусом. Вскоре после этого группа Pastan'а показала, что индукция этих белков не являлась прямым следствием трансформации клеток, но, напротив, возникала из-за истощения глюкозы в среде с быстрорастущими опухолевыми клетками ( Lee, 1987 ); отсюда их определение как глюкозо-зависимых белков ( GRP-белки ) 78 и 94. Было показано, что на их экспрессию влияет и ряд других условий и агентов, изменяющих окружение ЭР. GRP78 был независимо обнаружен в 1983 Haas и сотрудниками как локализованный в ЭР белок, связывающийся с несекретирующимися тяжелыми цепями иммуноглобулинов, названный BiP ( Haas & Wabl, 1983 ). Это открытие вместе с подобными исследованиями Bole и др., показавшими, что BiP служит для поддержания структуры не полностью собранных иммуноглобулиновых интермедиатов, привели к определению BiP/GRP78 как первого шаперона ЭР. Впоследствии было показано, что BiP связывается со множеством различных несвернутых белков в ЭР и предотвращает их транспорт. Группа Gething и Sambrook объединила эти данные, предположив, что изменение окружения ЭР с помощью GRP-индуцирующих агентов способно влиять на сворачивание белков, и что, возможно, сигналом к индукции GRP является накопление несвернутых белков в ЭР. Это должно было бы, в свою очередь, приводить к возрастанию концентрации шаперонов для предотвращения аггрегирования несвернутых белков. Они изящно продемонстрировали, что всего лишь сверхэкспрессии несвернутого гемагглютинна вируса гриппа (HA) достаточно для индукции экспрессии BiP и GRP94 ( Gething и Sambrook, 1992 ), что привело к определению этого сигнального пути как реакции на несвернутые белки (UPR) . Тем временем Lee с сотрудниками клонировал промоторы обоих генов и идентифицировал ряд областей, вносящих вклад в up-регуляцию транскрипции шаперонов, а также некоторые из связывающихся с ними транскрипционных факторов. В результате их исследований стало ясно, что все индукторы UPR действуют посредством одних и тех же регуляторных областей и, предположительно, по одинаковому механизму ( Lee, 1987 ). Однако, промоторы оказались функционально избыточными и сложными, никаких явных ЭР-стресс-индуцируемых элементов не было обнаружено. Таким образом, описание компонентов UPR млекопитающих (включая upstream-сигнал - несвернутые белки и downstream-ответ - индукция шаперонов) остановилось без всякого предположения о путях их связи.
