UPR: сложность и нерешенные задачи (2001 г)
В дополнение к открытию недостающего субстрата эндорибонуклеазной активности Ire1 у высших эукариот, в этих двух выдающихся статьях подчеркивается сложность, возрастающая в процессе эволюции ( Рис 2 upr ). Дрожжевые клетки способны активировать весь механизм UPR с помощью трех белков. Вместо того, чтобы прибегнуть к ингибированию синтеза белка для ограничения повреждений клетки, они ускоряют процесс деградации для устранения несвернутых белков, а также увеличивают объем и количество компонентов всего секреторного механизма для предотвращения аггрегации белков. Все это достигается путем единственного Ire1 -зависимого механизма (голубые стрелки). Этот путь сохраняется у C. elegans, но дополняется механизмом PEK (зеленые стрелки), который, будучи подобным механизму PERK млекопитающих, вероятно, ограничивает синтез белков в процессе ЭР-стресса. Данные говорят о том, что IRE1 является доминирующим сигнальным механизмом у C. elegans, но механизм PEK также функционирует и вносит свой вклад в приспособление к ЭР-стрессу. Хотя гомолог ATF6 (красные стрелки) и существует у нематод, он, по-видимому, не является существенным для для индукции UPR. В противоположность этому, млекопитающие расширили механизм Ire1, включив два гомолога, один из которых важен для эмбрионального развития, но оба из которых, вероятно, не существенны для для индукции UPR, по крайней мере, при исследованных условиях. Сигнальный механизм PEK/PERK напротив, обладает расширенной функцией; он не только играет главную роль в ограничении накопления несвернутых белков, но также вносит вклад в up-регуляцию генов-мишеней UPR и служит для индукции прекращения клеточного цикла и трансляции ATF4 в ответ на ЭР-стресс. В дополнение к этому, транскрипция ATF6 представляет собою третий сигнальный путь индукции UPR, основанной на сверхэкспрессии конститутивно активной или доминантно-негативной формы этого белка. Однако, для прямого доказательства необходима характеристика активности ATF6 мыши.
Итак, что же Ire1 делает у млекопитающих? Очевидная недостаточность Ire1 для индукции UPR слегка озадачивает. Возможно, существует третий гомолог Ire1, который можно обнаружить путем исследования процессинга мРНК XBP-1 у IRE1альфа :IRE1бета -0-мышей. Однако, если мРНК XBP-1 остается непроцессированной, окажется, что млекопитающие не полагаются на механизм Ire1-XBP-1 при ЭР-стрессе. Если это так, то какова функция белков Ire1 и почему у млекопитающих два таких белка? Тот факт, что как IRE1-, так и XBP1- мыши обнаруживают летальный фенотип и то, что XBP1 важен как для развития гепатоцитов , так и для терминальной дифференцировки B-клеток в плазматические клетки ( Reimold и др., 2001 ) подразумевает, что эти киназы могут играть роль в расширении ЭР в процессе развития и дифференцировки определенных типов клеток, обогащенных ЭР. В поддержку этой идеи говорит то, что дрожжевой Ire1p был также обнаружен благодаря его роли в биосинтезе мембран ЭР . Если белки Ire1 могут активироваться путем сигналов дифференцировки, это могло бы обеспечить механизм увеличения содержания шаперонов ЭР и секреторной емкости клетки без координированного ингибирования синтеза белка и остановки роста, как свидетельствует Brewer ea., 1997 . Тот факт, что эпителий кишечника содержит специальную изоформу белка, Ire1бета, совпадает с предположением о том, что белки Ire1 могут отвечать на специфические сигналы дифференцировки. В этом отношении будет любопытно определить, сплайсируется ли мРНК XBP-1 в B-клетках, претерпевающих дифференцировку в плазматические клетки, и препятствует ли дифференцировке направленный разрыв IRE1альфа в B-клетках.
Две рассмотренные статьи убедительно демонстрируют, что новый сигнальный механизм, управляющий UPR у дрожжей, определенно сохраняется у многоклеточных организмов. Необходимы дальнейшие эксперименты для того, чтобы выяснить, не приобрел ли этот механизм новые функции в клетках млекопитающих.
