Одно или два взятия пробы?
Количество образцов плазмы, взятие которых производится при применении метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, зависит от периода полувыведения препарата и цели контроля. Для большинства лекарственных средств значение концентрации препарата в плазме, скорее всего, будет колебаться в течение фиксированного интервала между приемами препарата, если только период полувыведения значительно не превышает интервал между приемами лекарства (как, например, в случае бромида ). Минимальная концентрация препарата в течение интервала между его приемами Cmin ( рис. 1(vet6) ) наблюдается непосредственно до введения следующей дозы. Этой концентрации соответствует максимальный эффект выведения лекарственного средства (то есть метаболизм и экскреция), наблюдаемый в период между введением доз.
Время наступления пиковой или максимальной концентрации препарата в плазме (Сmах) после введения определенной дозы менее предсказуемо, чем время наступления минимальной концентрации. Пиковое значение концентрации препарата в плазме зависит от способа применения, скорости абсорбции (если препарат не вводился внутривенно) и скорости распределения по периферийным тканям. Как правило, интерес представляет пиковое значение концентрации, наблюдаемое после достижения препаратом намеченного места воздействия. Для лекарственных веществ, вводимых внутривенным путем, величина Сmах зависит от объема распределения препаратов. При введении средства перорально эта величина также зависит от скорости и объема абсорбции препарата.
Для лекарств с продолжительным периодом полувыведения в сравнении с интервалом между приемами пиковое и минимальное значения концентрации не будут значительно различаться в течение интервала между приемами препарата. В большинстве случаев для изменения дозировки таких лекарств достаточно произвести разовое взятие пробы. Для обеспечения согласованности и состоятельности оценки проб плазмы однрго и того же пациента, забранных в разное время, автор рекомендует производить взятие пробы с минимальной концентрацией (непосредственно перед введением следующей дозы), поскольку в этом случае не вызывает сомнения правильный выбор времени (то есть минимальная концентрация будет наблюдаться непосредственно перед применением следующей дозы). Взятие разовых проб можно рекомендовать в случае использования препаратов пролонгированного действия (например, теофиллин ), поскольку постоянная абсорбция препарата уменьшает заметное различие между пиковыми и минимальными значениями концентрации независимо от периода полувыведения. Взятие отдельных проб можно также производить после применения ударной дозы (например, бромид), поскольку в данном случае целью является определение величины концентрации препарата в плазме после применения ударной дозы.
Соотношение между пиковым и минимальным значениями концентрации препарата в плазме определяется периодом полувыведения препарата. Лекарственные вещества с коротким периодом полувыведения в сравнении с интервалом между приемами имеют различные пиковые и минимальные значения концентрации. При изучении таких лекарственных веществ необходимо производить взятие пробы как в момент пиковой концентрации, так и в момент минимальной концентрации, поскольку разовая проба, забранная в любой момент времени в течение интервала между приемами препарата, не дает какой-либо информации о концентрации в другие моменты времени на протяжении интервала между приемами препарата. Таким образом, преимуществом взятия проб плазмы как в момент пиковой, так и в момент минимальной концентрации препарата является подтверждение наличия минимальной эффективной концентрации (Cmin) в течение интервала между приемами препарата, при котором концентрация препарата не превышает максимального значения (Сmах). Взятие по меньшей мере двух проб в течение одного интервала между приемами препарата имеет большое значение, в особенности для лекарственных препаратов с незначительным периодом полувыведения (в сравнении с интервалами между приемами) и узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин ). Значения эффективной и токсической концентрации этих препаратов довольно близки, и поэтому высока вероятность неблагоприятных реакций.
Часто для того, чтобы ответить на вопрос, является ли период полувыведения конкретного препарата коротким или продолжительным, требуется произвести взятие проб и при пиковом, и при минимальном значениях концентрации. Для фенобарбитала период полувыведения первоначально может быть намного продолжительнее (например, более 48 часов), чем интервал между приемами лекарственного средства. Однако через несколько месяцев после начала лечения период полувыведения может сократиться (например, даже составить менее 12 часов) для одного и того же пациента вследствие воздействия ферментов, преобразующих лекарственные вещества. Необходимость производить взятие проб при пиковой и минимальной концентрации может быть не столь очевидной в случае, если предполагается продолжительный период полувыведения. В начале применения фенобарбитала целесообразно произвести взятие проб с пиковой и минимальной концентрацией, которые будут взяты за основу для дальнейшего анализа, а затем производить взятие разовых (однократных) проб в случае, если пациент реагирует на применяемые методы терапии. У пациентов, не реагирующих на применяемые методы терапии, необходимо производить взятие проб плазмы, чтобы исключить вероятность незначительного периода полувыведения и неоптимальной (ниже терапевтического уровня) концентрации лекарственного вещества. Наглядным примером опасности, связанной со взятием только разовой пробы, является дигоксин. Токсичность можно определить путем анализа разовой (однократной) пробы, взятие которой было произведено в момент проявления клинических симптомов токсичности. Однако в течение интервала между приемами лекарственного средства токсичность и эффективность можно подтвердить только при взятии двух проб (при пиковой и минимальной концентрации). Для дигоксина характерен период полувыведения от 12 часов (для которого показан 12-часовой интервал между приемами лекарственного средства) до более чем 36 часов (для которого наиболее целесообразным может быть 24-часовой интервал между приемами лекарственного средства). Последнее наиболее вероятно для пациента с заболеванием почек. Как правило, период полувыведения сокращается при увеличении почечной перфузии и выведения (клиренса) дигоксина в случае проведения терапевтических мероприятий при сердечной недостаточности.
В случае применения метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов с целью оценки динамических (кинетических) характеристик организма пациента необходимо произвести взятие не менее двух проб для построения кривой зависимости концентрации препарата в плазме от времени. Желательно производить взятие проб при максимальной и при минимальной концентрации, за исключением случаев, когда интервал столь велик, что лекарственное вещество не может быть обнаружено при минимальной концентрации. Например, период полувыведения аминогликозидов в большинстве случаев составляет около 2 часов, однако эти лекарства применяются с интервалом 12 или 24 часа. Если произвести взятие пробы при минимальной концентрации до применения следующей дозы, то к этому моменту пройдет не менее шести периодов полувыведения, и концентрацию препарата, скорее всего, обнаружить не удастся. В связи с тем, что данные были получены только для одного момента времени, невозможно будет составить динамическую характеристику (то есть объем распределения в организме и период полувыведения). В таких случаях необходимо произвести взятие пробы при минимальной концентрации по истечении 1-2 периодов полувыведения (с использованием значений для нормальных животных, приведенных в специальной литературе). Наиболее точные данные о динамических особенностях организма пациента можно получить при введении определенной дозы лекарственного вещества внутривенным способом, поскольку в этом случае можно оценить объем распределения препарата в организме ( табл. 2(vet6) ), а также период полувыведения. При введении лекарственного вещества пероральным путем можно определить только скорость выведения и период полувыведения препарата.
