Фторхинолоны: фармакокинетика
В ходе обмена веществ в организме многих животных энрофлоксацин частично преобразуется в ципрофлоксацин . Для определения концентрации энрофлоксацина в тканях организма животных можно использовать различные методы. Тип применяемого метода исследования может оказать значительное влияние на его результаты. Например, метод количественного определения биологической активности лекарственных препаратов позволяет определить как активные метаболиты энрофлоксацина (ципрофлоксацин), так и сам энрофлоксацин. В отличие от этого метода, жидкостная хроматография высокого разрешения позволяет обнаружить только исходное лекарственное вещество (энрофлоксацин). Таким образом, при использовании метода количественного определения биологической активности концентрация энрофлоксацина в организме животных часто превышает значение концентрации энрофлоксацина, измеренное путем жидкостной хроматографии высокого разрешения. Минимальную дозу антибиотика, угнетающую рост бактерий in vitro, можно определять любым из этих методов, поскольку энрофлоксацин в ходе обмена веществ не преобразуется в ципрофлоксацин. Метаболиты орбифлоксацина и дифлоксацина , по-видимому, не являются активными.
После перорального введения энрофлоксацин, орбифлоксацин и дифлоксацин быстро и практически полностью (более 80%) поглощаются желудочно-кишечным трактом. Магний и алюминий уменьшают пероральную абсорбцию. После перорального введения собакам пероральная биологическая доступность норфлоксацина и ципрофлоксацина существенно снижается. Для собак биологическая доступность ципрофлоксацина может составлять всего 30%. При введении одинаковых доз биологическая доступность (необходимая концентрация) ципрофлоксацина составляет менее 35% такого же показателя энрофлоксацина. Различная биологическая доступность антибиотиков при пероpaльном ввeдeнии живoтным приводит к тому, что концентрация ципрофлоксацина в плазме менее предсказуема, чем концентрация энрофлоксацина. Невозможность прогнозирования концентрации лекарственного вещества в плазме является нежелательным свойством антибиотиков на основе фторированных хинолонов, потому что эффективность препарата, как правило, значительно увеличивается при высокой концентрации его в плазме. При пероральном введении энрофлоксацина максимальная концентрация его в плазме достигается через 1-2,5 часа. Концентрация энрофлоксацина в плазме увеличивается пропорционально дозе.
Количественный анализ полной микробиологической активности энрофлоксацина показал, что максимальная концентрация данного антибиотика (а также его активных метаболитов) при внутривенном введении совакам два раза в день в течение четырех дней в дозах 2,5 мг/кг, 5мг/кг и 11 мг/кг сотавляют соответственно 1Д мкг/мл, мкг/мл и 4,56 мкг/мл. Эти данные можно сравнить со значением минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro, для микроорганизма, на который оказывается воздействие. В отличие от данных, полученных методом количественного определения полной микробиологической активности, максимальная концентрация энрофлоксацина, определенная методом жидкостной хроматографии высокого разрешения после введения разовой дозы объемом 5 мг/кг, составило 1,3 мкг/мл. Максимальная концентрация антибиотика при пероральном введении меньше приблизительно на 8%, хотя биологическая доступность препарата приближается к 100%. При подкожном введении - максимальная концентрация антибиотика превышает максимальное значение, которое достигается при пероральном применении такой же дозы.
В настоящее время не имеется препаратов энрофлоксацина для внутривенного введения. Существует препарат для парентерального введения, предназначенный для животных, которым его невозможно ввести перорально, а также для тех животных, которым необходимо обеспечить максимальную концентрацию препарата в плазме и тканях. Такой препарат предназначен для внутримышечного или подкожного введения, однако при условии соблюдения осторожности его можно вводить и внутривенно. Быстрое внутривенное введение может вызвать тошноту или рвоту. У некоторых животных наблюдалась анафилактическая реакция . Препарат необходимо развести в солевом растворе и вводить медленно (в течение 2-3 минут) с целью минимизации этих негативных реакций;
Фторированные хинолоны не вступают в активную реакцию связывания с сывороткой или белками тканей. Эти антибиотики растворяются в липидах и поэтому легко распределяются по большей части тканей тела, включая костную ткань, предстательную железу, также попадают в желчь и мочу. Объем распределения энрофлоксацина в организме нормальных взрослых собак составляет 2,7 л/кг. Более высокой концентрации энрофлоксацина можно достичь во многих тканях, включая легкие, печень, почки, селезенку, мышцы, а также в моче и желчи ( табл. 2(vet8) ). Эффективной концентрации для воздействия на многие бактерии можно достигнуть в предстательной железе и центральной нервной системе, хотя для борьбы с микроорганизмами, у которых значение МИК приближается к критическому, вероятно, потребуется применение нескольких препаратов или увеличение дозы. Максимальная концентрация препарата в тканях, как правило, достигается не так быстро, как максимальная концентрация в плазме. Однако период полувыведения препарата из тканей, вероятно, будет более продолжительным (5-6 часов).
И энрофлоксацин, и ципрофлоксацин выводятся вместе с мочой в практически неизмененном виде. Однако небольшая часть энрофлоксацина в ходе обмена веществ трансформируется (по-видимому, печенью. однако, возможно, и другими тканями) в микробиологически активные метаболиты, включая дифрофлоксацин . В организме и собак и кошек энрофлоксацин в ходе обмена веществ трансформируется в ципрофлоксацин . Данные лабораторных исследований показывают, что критическое значение минимальной дозы ципрофлоксацина, угнетающей рост бактерий in vitro (< 2 мкг/мл), будет достигнуто у животных обоих видов при введении им дважды в день перорально доз антибиотика в объеме Ь мг/кг. Преобразование лекарственного вещества в ходе обмена веществ в активный метаболит не только увеличивает антимикробную эффективность энрофлоксацина, но и увеличивает продолжительность антимикробного действия. При повышенном содержании щелочи в моче увеличивается количество антибиотика, способного распространяться в моче, что увеличивает резорбцию энрофлоксацина и ципрофлоксацина, а также период полувыведения. Период полувыведения энрофлоксацина и его активных метаболитов для собак составляет от 6,5 ч (2,75 мг/кг) до 4,0 ч (5,5 мг/кг дважды в день в течение четырех дней. В то же время период полувыведения собственно энрофлоксацина (5 мг/кг внутривенно) составляет от 2,5 часов до 3,9 часов. Период полувыведения марбофлоксацина составляет приблизительно 10 часов.
Различие в данных, полученных путем анализа собственно энрофлоксацина (жидкостная хроматография высокого разрешения), и данных, полученных при анализе активных метаболитов, количественное определение микробиологической активности позволяет предполагать, что при введении ципрофлоксацина пациентам, получающим энрофлоксацин, достигается дополнительный антибактериальный эффект. Данный факт, менее значительная биологическая доступность ципрофлоксацина, сходство в антимикробном спектре ципрофлоксацина и энрофлоксацина, а также неправомерность использования вместо ветеринарного продукта лекарственного вещества, предназначенного для лечения людей, ставят под вопрос возможность использования ципрофлоксацина вместо энрофлоксацина в ветеринарии. Рекомендуемая в настоящее время к применению доза энрофлоксацина не всегда позволяет достичь терапевтичсской концентрации в отношении микроорганизмов, обладающих чувствительностью к этому антибиотику, но для угнетения роста которых требуется более высокая минимальная доза. Более высокие дозы (5-20 мг/кг) могут потребоваться, в частности, для борьбы с Pseudomonas sp. , инфицирующей труднодоступные ткани. К таким тканям относятся предстательная железа, глаз, центральная нервная система, а также ткани со значительными остатками продуктов воспалительно го процесса. Эффективность хинолонов, по-видимому, в большей степени зависит от максимальной концентрации, чем от времени, в течение которого концентрация лекарственного веществами в плазме превышает значение минимальной дозы, угнетающей рост бактерйй. Поэтому необходимо исключить возможность введения заниженных доз.
Объем распределения орбифлоксацина (1,3 л/кг) меньше, чем объем распределения энрофлоксацина . Тем не менее, этот показатель свидетельствует о липофильной природе лекарственного вещества. Меньший объем распределения позволяет предположить, что в тканях данный антибиотик может распространяться не так хорошо, как энрофлоксацин или дифлоксацин . Орбифлоксацин выводится главным образом через почки, вследствие чего период полувыведения составляет 5-6 часов. Максимальная концентрация антибиотика в сыворотке при пероральном введении дозы объемом 2,5 мг/кг (нижний предел рекомендованной дозы) должна составить около 2,3 мкг/мл. В то же время при введении дозы объемом 7,5 мг/кг (верхний предел дозы) значение концентрации должно приблизительно составить 5,5-6 мкг/мл. Несмотря на то, что концентрация орбифлоксацина при равных дозах приблизительно равна или незначительно превышает концентрацию энрофлоксацина, критическое значение минимальной дозы, угнетающей рост бактерий, для орбифлокасацина выше, чем для энрофлоксацина. Это позволяет предположить, что для достижения одинаковой эффективности по отношению к чувствительному микроорганизму необходимо увеличить концентрацию этих двух антибиотиков в плазме. Несмотря на то, что орбифлоксацин легко распределяется по тканям, к моменту выхода в свет данной статьи во вкладышах в упаковке с информацией о лекарственном средстве не указывались конкретные данные относительно концентрации антибиотика в тканях ( табл. 2(vet8) ). В настоящее время не существует документальных подтверждений аккумуляции орбифлоксацина или дифлоксацина в лейкоцитах.
Дифлоксацин является самым новым фторированным хинолоном, сертифицированным для лечения собак и кошек . При введении дозы объемом 5 мг/кг максимальная концентрация составляет 1,8 мкг/мл, что по-видимому, является критическим значением при такой дозе. Спектр действия дифлоксацина аналогичен спектру действия орбифлоксацина и энрофлоксацина. Диапазон значений минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro, составляет для Escherichia coli 0,05-3,66 мкг/мл, а для Staphylococcus spp. - от 0,05 до 1,83 мкг/мл. Наряду с орбифлоксацином и энрофлоксацином дифлоксацин рекомендуется для применения один раз в день. В отличие от орбифлоксацина и энрофлоксацина дифлоксацин выводится через желчные пути, имеет больший объем распределения (3,8/кг) и более продолжительный период полувыведения (9,3 часа). Хотя больший объем распределения позволяет предположить, что дифлоксацин легче распределяется в тканях, чем энрофлоксацин, сравнение отношения концентрации в тканях к концентрации в сыворотке показывает, что такое соотношение для энрофлоксацина превышает или равно соответствующему соотношению для дифлоксацина в большинстве тканей. Больший объем распределения, повидимому, частично объясняется выведением через желчные пути и аккумуляцией в желчных путях. Более продолжительный период полувыведения дифлоксацина по сравнению с энрофлоксацином и орбифлоксацином, по-видимому, связан с кишечно-печеночным кровообращением.
Не совсем ясно, какое значение имеет более продолжительный период полувыведения, поскольку эффективность этих препаратов зависит от концентрации, а не от времени действия. Возможно, что определенный микроорганизм будет обладать одинаковой чувствительностью к любому из этих лекарственных веществ, включая ципрофлоксацин. Однако оценивать данные анализа бактериального культивирования и чувствительности к антибиотикам следует осторожно, убедившись, что для достижения критических значений концентрации, определяющих чувствительность к каждому антибиотику, были использованы сравнимые дозы. Например, если при дисковой пробе для энрофлоксацина взять за основу дозу объемом 2,5 мкг, а для такой же пробы для орбифлоксацина - дозу объемом 7,5 мг/кг, различная чувствительность может объясняться просто различиями в дозировке. В настоящее время, по-видимому, ни один из сертифицированных для применения в ветеринарии фторированных хинолонов не обладает клинически значимыми преимуществами над веществами этого же класса.
