Клетки штамма ХЭТР высокотуморогенные: механизмы защиты от ЦТА
Биохимически различные свойства опухолевых клеток, формирующие [H2O2CA + PGES]-фенотип (т.е. H2O2CA и PGES ), по- видимому, ответственны за два различных механизма защиты этих клеток против ЦТА Мф и Нф , с одной стороны, и ЦТА НК-клеток - с другой ( рис. 2 ).
Так, большинство вариантных линий ХЭТР, экспрессирующих и неэкспрессирующих [H2O2CA + PGES]-фенотип, при исследовании на чувствительность к ЦТА резидентных и активированных Мф показали наличие четкой корреляции между экспрессией данного фенотипа и 2-5-кратным увеличением резистентности к ЦТА этих эффекторов по сравнению с родительскими клетками ХЭТР и их неэкспрессирующими [H2O2CA + PGES]-фенотип вариантами [ Лавникова Н.А., Бурделя Л.Г., 1990 , Burdelya L.G., 1997 ].
Усиление антиоксидантной активности злокачественных вариантов опухолевых клеток, т.е. H2O2CA и H2O2R , как правило, коррелирующее с повышением уровня активности каталазы , по- видимому, защищает опухолевые клетки от повреждения активными формами кислорода и H2O2, продуцируемыми Мф и Нф . В отличие от этого выброс ПГЕ2 теми же опухолевыми клетками в контактном взаимодействии с НК-клетками и Мф приводил к подавлению ЦТА НК- клеток, демонстрируя таким образом активную и по существу агрессивную форму защиты злокачественных опухолевых клеток от ЦТА НК-клеток. Более того, показано, что предварительная обработка таких опухолевых клеток индометацином , препятствуя выбросу ПГЕ2, делает эти клетки чувствительными к ЦТА НК-клеток [ Ключарева Т.Е. и др., 1990 ]. Эти данные показали, что дискретный механизм резистентности высокотуморогенных вариантов ХЭТР к ЦТА НК-клеток определяется их способностью инактивировать ЦТА НК-клеток с помощью ПГЕ2, секретируемого в ответ на контактное взаимодействие с этими эффекторами. Парадоксально, что в таком взаимодействии опухолевые и НК-клетки меняются ролями: первые выступают в роли эффекторов, в то время как НК-клетки становятся их беззащитными мишенями. ЦТА Мф оказалась существенно менее чувствительной (на два порядка) к подавлению ПГЕ2, однако снижение продукции макрофагами токсичной для опухолевых клеток H2O2 под влиянием ПГЕ2 может являться дополнительным механизмом защиты опухолевых клеток от этих эффекторов.
Такой механизм ауторегуляции выбросов H2O2 и ПГЕ2 продукции описан для активированных Мф . Его биологический смысл, по-видимому, состоит в защите Мф от чрезмерного повреждения H2О2 [ Adams D.O. and Nathan C.F., 1983 ]. Схематически некоторые механизмы защиты опухолевых клеток против Мф и НК-клеток представлены на рис. 2 .
Описанные два механизма защиты злокачественных вариантов опухолевых клеток от Мф, Нф и НК-клеток, основанные на экспрессии [H2O2CA + PGES]-фенотипа , не исчерпывают всех способов защиты опухолевых клеток; в частности, к другим механизмам относится продукция опухолевыми клетками неидентифицированных факторов, подавляющих врожденный противоопухолевый иммунитет и способствующих, таким образом, "проскальзыванию" опухоли через защитные барьеры хозяина [ Deichman G.I. et al, 1979 ].
Среди недавно обнаруженных новых механизмов защиты опухолевых клеток необходимо отметить апоптоз НК- и T-клеток , индуцируемый при FAS - FASL-взаимодействии этих эффекторов с опухолевыми клетками. Эта форма защиты опухолевых клеток описана в ряде публикаций и обзоров [ Hahne M. et al, 1996 , Walker P.P. et al, 1997 , von Reyher U. et al, 1998 , O'Connel J. et al, 1999 ].
