Катенин бета актививация
Опухолевый супрессор APC , врожденные мутации которого вызывают развитие аденоматозного полипоза кишечника , связывает свободный цитоплазматический b-катенин , что вызывает деградацию последнего [ Rubinfeld, ea 1997 , Polakis, ea 1997 ]. Таким образом, инактивация АРС стимулируя образование комплексов b-катенин - Tcf4, повышает транскрипцию генов циклина D1, MYC и, как следствие, ведет к активации циклинзависимых киназ, ответственных за продвижение по G1 и вход в S фазу ( рис. 4 ).
К таким же последствиям приводит и мутации b-катенина, увеличивающие стабильность его в цитоплазме (такие мутации обнаруживаются у пациентов с семейным полипозом, не имеющих мутаций APC [ Tetsu, ea 1999 , Morin, ea 1997 ]; большинство из них поражает сайты b-катенина, фосфорилируемые гликогенсинтетазой-киназой- 3b, GSK-3b).
Сходная картина наблюдается также и при активации протоонкогена WNT1 (Wingless/INT1) ( рис 4 ). Связывание его продукта Wnt1 (член семейства цистеин-богатых гликозилированных сигнальных протеинов) со своим рецептором (Frizzled) вызывает перемещение цитоплазматического белка Dsh к мембране, где он ингибирует киназную активность GSK-3b , которая, фосфорилируя b-катенин и APС, стимулирует их связывание и деградацию b-катенина. Таким образом, индуцируемое Wnt1 подавление активности GSK-3b приводит к стабилизации и повышению внутриклеточной концетрации цитоплазматического b-катенина , что повышает вероятность образования активных транскрипционных комплексов b-катенина с факторами семейства Tcf/Lef1 [ Willert, ea 1998 ].
Не исключено, что мутации в гене Е-кадхерина также могут быть ответственны за стимуляцию сигнальных путей, опосредуемых транскрипционными активностями b-катенина.
