Генные наследственные болезни: патогенез: введение
Начало патогенеза любой генной болезни и его ключевая точка связаны с первичным эффектом мутантного аллеля. Поэтому принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель - патологический первичный продукт (качественно или количественно), цепь последующих биохимических процессов - клетки - органы - организм. Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии.
В зависимости от того, какой продукт контролируется конкретным геном и каков характер нарушения его при мутации, соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне. Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то весь патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.
При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой в норме обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия .
Третий вариант патологического эффекта мутантного аллеля - отсутствие выработки первичного продукта. Этот вариант, очевидно, встречается наиболее часто. Естественно, что в этих случаях нарушается тот или другой процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсических продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии в крови накапливается фенилаланин, поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы не превращается в тирозин. Могут использоваться другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осушествляюшийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК , приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обусловливает развитие злокачественных новообразований ( пигментная ксеродерма , атаксия-телеангиэктазия ).
Известен и четвертый вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта ( бета-талассемия , акаталазия ). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы. Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля.
