Альдостеронизм, излечиваемый гликокортикоидами (GRA)
GRA - это наследуемая по типу аутосомной доминанты форма гипертонии минералокортикоидной природы, характеризующаяся гипокалемией, умеренным избытком альдостерона и подавлением активности ренина в плазме ( Rich et al., 1992 , Lifton et al., 1992b ). В норме альдостерон находится под контролем ангиотензина II, но при GRA он находится под контролем адренокортикотропного гормона . Гипертония у больных GRA наблюдается с детства, часто очень сильная, и ее наличие у всех членов родословной с GRA демонстрирует глубину воздействия на организм данного генетического изменения. Смерть от сердечнососудистых заболеваний в возрасте до 45 лет может происходить у 50% членов таких семей. Хотя GRA считается редким заболеванием, однако такого полного доминирования до сих пор не было известно. Исторически, контроль над давлением у больных GRA с низкой эффективностью осуществлялся при помощи обычных антигипертонических средств, таких как бета блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, тиазид диуретики, ингибиторы AGT-ферментов, однако эффективное лечение достигалось в помощью гликокортикоидов .
Биохимический фенотип больных GRA характеризуется гиперпродукцией альдостерона и нарушениями стероидных гормонов надпочечников 18-оксокортизон и 18-гидроксикортизон .
У больных уровень 18-оксокортизона и соотношение 18-гидрокортизон:альдостерон примерно в 10 раз превышает значения для здоровых людей из той же семьи. Измерение этих продуктов в моче делают возможной специфическую диагностику этого заболевания даже в отсутствии других клинических и лабораторных признаков.
Заболевание GRA сцеплено с сшиванием генов, в результате которой 5'- гормон-зависимый регуляторный элемент гена 11-бета-гидроксилазы (11-ОН- азы), связывается с кодирующей областью альдостерон синтазы (АльдоС) , образуя химерный ген ( Lifton et al., 1992a ). Эти последовательности расположены на хромосоме 8q и идентичны на 95%. Существуют предположения, что такая дупликация могла возникнуть в результате неравного кроссинговера между гомологичными районами генов 11-ОН-азы и альдоС, а не в результате простого полиморфизма или делеций/вставок ( Lifton et al., 1992a ). По-видимому, этот химерный ген и является причиной болезни, т.к. с заболеванием GRA всегда сцеплена данная дупликация. Продукт этого гена имеет активность АльдоС, но проявляется в надпочечниках благодаря регуляторной последовательности гена 11-ОН-азы. Предложенный молекулярный механизм объясняет все характерные признаки заболевания, а именно, активность АльдоС в надпочечниках, приводящая к образованию из кортизола и его предшественников 18-оксокортизол и 18- гидроксикортизола, а также взаимодействие с альдостероном; супрессирующая роль АКТГ, т.к. последовательность 11-ОН-азы в аномальном белке также находится под контролем АКТГ ; все эти данные также укладываются в картину доминантного аутосомного наследования, наблюдаемую для GRA.
