Гены глобиновые: Регуляция стадиоспецифичная
В бета-глобиновом кластере каждый ген имеет регуляторные элементы, позволяющие осуществлять регуляцию транскрипции в ходе онтогенеза .
Сайленсер эпсилон-глобинового гена идентифицирован в его 5'-фланкирующем районе [ Cao S.X. et al., 1989 ]. Функционально важными в этом районе являются перекрывающиеся сайты связывания эритроид-специфичного активатора транкрипции GATA-1 и обычного фактора YY1 ( табл. 2 ). Это предполагает возможность конкуренции между двумя факторами за сайт связывания и последующее подавление транскрипции гена за счет связывания фактора YY1 [ Peters B. et al., 1993 , Raich N. et al., 1995 ]. Второй GATA-1 связывающий мотив, идентифицированный в сайленсере (-208), также играет репрессорную роль в регуляции транскрипции гена в дефинитивных эритробластах [ Raich N. et al., 1995 ].
У видов, экспрессирующих фетальный гамма-глобин , в промоторе этого гена обнаружен весьма консервативный элемент, получивший название стадиоселекторный элемент ( SSE ) [ Gumucio D.L. et al., 1992 ]. (См. Гены гамма-глобиновые: SSE ).
Промоторная область бета-глобинового гена содержит важный для его стадиоспецифичной регуляции CACC сайт, который с высоким сродством связывает эритроидный фактор EKLF ( табл. 2 ) [ Donze D. et al., 1995 ]. Показано, что EKLF играет существенную роль в подавлении гамма-глобинового гена. Вероятно, его связывание делает более предпочтительным взаимодействие бета-LCR с промотором бета- глобинового гена и исключает взаимодействие с промотором гамма-глобинового гена [ Perkins A.C. et al., 1995 ]. Кроме того, бета-глобиновый ген содержит два сайленсера, которые связывают HMG белки [ Berg P.E. et al., 1989 , Qian R.L. et al., 1993 ].
Таким образом, стадиоспецифичная регуляция транскрипции, вероятно, осуществляется в каждом из глобиновых генов за счет своего особого механизма. Имеющиеся в настоящее время данные не дают полного описания этого процесса. Признается важность для успешного переключения глобинов в онтогенезе порядка расположения генов в кластере, их индивидуальных регуляторных районов и расстояния между геном и LCR [ Starck J. et al., 1994 , Peterson K.R. et al., 1993 , Hanscombe O. et al., 1995 ].
В то же время, нет единого взгляда на роль LCR в регуляции переключения глобиновых генов в онтогенезе. Согласно одной из гипотез [ Martin D.I.K. et al., 1996 ], этот регуляторный элемент выполняет единственную функцию - поддерживает хроматин локуса в состоянии, способствующем экспрессии генов, а переключение глобинов зависит от индивидуальных регуляторных районов генов.
Другая гипотеза рассматривает LCR как регуляторный элемент, активно участвующий в процессе переключения глобинов в онтогенезе [ Orkin S.H., 1995 , Wood W.G., 1996 , Engl J.D., 1993 ]. Согласно этой гипотезе переключение определяется комбинацией двух эффектов: автономного подавления эпсилон- и гамма- глобиновых генов за счет описанных выше механизмов и конкуренции между промоторами индивидуальных генов кластера за физический контакт с LCR [ Orkin S.H., 1995 , Engl J.D., 1993 ]. Недавно показано, что только один ген бета-глобинового кластера в каждый определенный момент времени может транскрибироваться с одной хромосомы. При этом происходит конкуренция между промоторными областями генов за активирующее влияние LCR [ Wijgede M. et al., 1995 ]. Взаимодействие между LCR и промотором гена - процесс динамический, предполагающий возможность переключения LCR от одного промотора к другому. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что LCR действует скорее как единый комплекс, в котором индивидуальные HS работают синергично, осуществляя стадиоспецифичную регуляцию транскрипции глобинов.
