Биохимические механизмы устойчивости к антибиотикам
Устойчивость бактерий к антибиотикам основана на действии различных биохимических механизмов, большинство из которых удалось расшифровать [ Davies, 1994 ] ( рис. 1 ).
Наиболее распространены реакции энзиматической инактивации молекул антибиотика. Будучи очень разнообразными ( гидролиз , фосфорилирование , ацетилирование , аденилирование ) подобные механизмы функционируют в отношении антибиотиков, относящихся к самым различным классам химических соединений, таких как бета-лактамы , аминогликозиды , хлорамфеникол , эритромицин , линкомицин и родственные им соединения.
Другой, широко распространенный тип устойчивости связан с изменением структуры молекулы-мишени, с которой связывается антибиотик. В этом случае в результате модификации мишени процесс связывания с ней антибиотика либо частично, либо полностью нарушается. Подобные механизмы описаны в отношении бета-лактамов, эритромицина и линкомицина, т.е. антибиотиков, нарушающих функционирование рибосом . Например, метилирование рибосомной РНК эффективно защищает бактериальную клетку от летального действия эритромицина [ Roberts, 1999 ].
Широко распространены также различные способы активного выведения антибиотиков из клеток бактерий c помощью специфических белков (active efflux from cell). Такие механизмы устойчивости известны в частности в отношении тетрациклинов и эритромицина [ Roberts, 1999 , Chopra, 2001 ]. Аналогичный механизм, характерный для многих грамотрицательных бактерий (например, для синегнойной палочки P.aeruginosa ) обусловливает их устойчивость, помимо антибиотиков, и к ряду других химических соединений [ Nikaido, 1996 ].
Наконец, нельзя не упомянуть об устойчивости бактерий к антибиотикам и другим веществам, обусловленной нарушением проницаемости наружной мембраны бактерий [ Yoshimura, 1982 ].
Многообразие способов защиты бактерий от одного и того же антибиотика можно проследить на примере устойчивости к аминогликозидам . Показано, что энзиматическая модификация аминогликозидов является главным способом защиты от этих антибиотиков. При этом способностью модифицировать аминогликозиды обладают ферменты трех классов:
- N-ацетилтрансферазы (AAC) , использующие в качестве донора ацетил-коэнзим A и изменяющие функции аминогруппы;
- O-нуклеотидилтрансферазы (ANT) и
- O-фосфотрансферазы (APH) , влиящие на функции гидроксильных групп и использующие в качестве донора АТФ [ Mingeot-Leclercq, 1999 ].
Наиболее распространен механизм ацетилирования с помощью различных ацетилтрансфераз. Ацетилирование может затронуть 1-, 3-, 6'-, и 2'- аминогруппы аминогликозида. Аналогично этому различные гидроксильные группы аминогликозида могут стать мишенью действия О-фосфотрансфераз и О-нуклеотидилтрансфераз. На рис. 2 схематически представлены способы энзиматической инактивации канамицина . Видно, что некоторые участки молекулы антибиотика являются мишенью действия нескольких изозимов, обладающих индивидуальной субстратной специфичностью [ Mingeot-Leclercq, 1999 ].
Таким образом устойчивость даже к одному антибиотику зависит от действия многих генов и, следовательно, огромное количество генов задействовано в определении устойчивости к антибиотикам, использующимся в различных областях медицины, ветеринарии и сельского хозяйства.
