Стратегии борьбы с бактериями
Современная медицина утратила инициативу в сражении с бактериями, и теперь, чтобы вернуть прежние позиции, необходимы новые подходы к поиску и созданию эффективных антибиотиков. Среди них - поиски микроорганизмов, обитающих в экстремальных условиях, и манипуляции с генами. Такие решения имеют дополнительное преимущество: они снижают вероятность развития резистентности.
История появления MRSA наглядно показывает, насколько быстро может развиться устойчивость к лекарственным препаратам. Суммарные расходы на лечение больных MRSA в больницах США оцениваются в сумму $3-4 млрд, и касается это только одного патогена, бороться с которым становится все труднее. Природные механизмы возникновения резистентности к стафилококкам и другим патогенам делают задачу борьбы с ней почти невозможной, фармакологам приходится придумывать способы создания все новых и новых антибиотиков.
Большинство имеющихся в продаже антибиотиков - это естественные метаболиты бактерий и грибов либо их производные. Микроорганизмы синтезируют антибиотики для "химической защиты" друг от друга, а также, возможно, используют их в качестве сигнальных молекул. Обычно в поисках природных антибиотиков выделяют микроорганизмы из различных источников, часто из почвы, культивируют их и экстрагируют из культуральной среды секретируемые ими вещества. Последние тестируют на способность уничтожать болезнетворные бактерии, изучают их структуру и химические свойства. Таким образом проверены миллионы веществ, секретируемых микроорганизмами. Однако на рынок попало всего десять классов природных антибиотиков, остальные идентифицированные противомикробные вещества не нашли широкого применения по разным причинам, в частности вследствие слабой противомикробной активности и токсичности.
Описанный подход был вполне приемлем в золотой век антибиотиков, но почти все, что он мог дать, если не прибегать к особым ухищрениям, уже взято на вооружение. Последние 50 лет фармацевтические компании не оставляли попыток "выжать" из него хоть что-то, но статистика неумолима: новых антибиотиков почти не появляется. Одна из причин, оставляющих мало надежд на успех, заключается в следующем. Большинство микроорганизмов, вырабатывающих антибиотики, образуют споры, которые быстро распространяются по всему земному шару. Их гены, ответственные за синтез антибиотиков, передаются другим микроорганизмам (точно так же, как передаются гены резистентности), и в результате множество самых разных бактерий и грибов вырабатывают одни и те же антибиотики. Согласно последним данным, один из каждых 250 штаммов актиномицетов , наиболее широко используемых в качестве продуцентов антибиотиков, синтезирует тетрациклин . Многие микробиологи в связи с этим пришли к выводу, что все "антибиотиковые месторождения" выработаны. К счастью, результаты проведенного генетического анализа многих бактерий опровергают такое заключение и четко указывают на то, что необходимо изменить тактику поисков.
Современные стратегии в сфере поиска новых антибиотиков можно отнести к двум категориям: одна состоит в модификации уже известных антибиотиков, другая - в поиске совершенно новых. Химически модифицированные естественные антибиотики называют полусинтетическими. Их "ядро" остается интактным, изменены лишь боковые группы. В качестве примера можно привести антибиотики тетрациклинового ряда: они выводят из строя клеточные "машины" синтеза белков - рибосомы. Резистентность к тетрациклинам часто опосредуется работой трансмембранного насоса, через который из бактериальной клетки выводится лекарственное вещество, еще не успевшее выполнить свою работу. Такой защитный механизм широко распространен среди панрезистентных грамотрицательных бактерий.
Сотрудники фирмы Wyeth получили химически модифицированный тетрациклин, названный тайгециклином , который, попав в бактериальную клетку, в ней и остается. Он был разрешен к применению в 2005 г. и сейчас используется как средство борьбы с целым рядом устойчивых к тетрациклину патогенов. Правда, его применение ограничивается больницами и хосписами, поскольку он вводится только внутривенно. К большому огорчению, уже обнаружены штаммы A. baumannii , устойчивые к тайгециклину.
Вместо того чтобы химически модифицировать такие природные антибиотики, как пенициллин , ванкомицин и эритромицин , можно изменить генетические свойства их продуцентов. Большинство микроорганизмов используют для синтеза антибиотиков целую "команду" ферментов, каждый из которых включает свое звено в растущую молекулу. Внеся генетические изменения, приводящие к модификациям специфических ферментных модулей, можно получить антибиотик, уникальный в отношении характера и локализации отдельного звена. Биотехнологическая компания Kosan получила таким способом более десяти производных эритромицина, которые трудно было производить с помощью обычного химического синтеза.
И все же предпочтительнее не модифицировать старые антибиотики, а пытаться синтезировать совершенно новые, поскольку устойчивость к ним разовьется не так быстро.
Параллельно повышению эффективности уже известных антибиотиков и поиску новых микробиологи пытаются найти другие подходы к обезвреживанию патогенов:
- Убийственные проколы. Пептидные трубки, пронизывающие мембрану и образующие поры, не выводят из строя бактериальные ферменты и не блокируют жизненно важные процессы. Они убивают бактерии, разрушая клеточную стенку. Сходную тактику защиты от микроорганизмов используют позвоночные с помощью природных белков дефензинов . Несколько исследовательских групп синтезировали пептиды, образующие путем самосборки трубки, которые пронизывают клеточную мембрану бактерий.
- Точное попадание лекарственных прераратов (сужение спектра действия антибиотика до одного микроорганизма). Бактериофаги - это вирусы, инфицирующие бактерии. Обычно каждый вирус предпочитает определенную бактерию. Бактериофаги давно изучают на предмет использования их для борьбы с патогенными бактериями, но такие исследования могут помочь также в создании лекарственных средств строго направленного действия. Они будут уничтожать патогенов только одного вида и не затрагивать клетки человека и полезных для него бактерий.
- Обезоруживание, а не уничтожение. Один из способов избежать развития резистентности к антибиотику во время терапии состоит в уменьшении агрессивности патогена. В качестве примера можно привести сконструированные генетическими методами Е. coli, имитирующие природные бактерии этого же вида. Они поглощают смертельно опасный токсин Shiga , секретируемый другой энтеробактерией.
