Формированиие блоков генов множественной лекарственной устойчивости
Анализ данных, полученных в результате многолетних исследований, позволяет сформулировать положение о существовании по крайней мере двух путей происхождения генов устойчивости: от генов продуцентов антибиотиков, в основном актиномицетов и от собственных генов бактерий, включая клинические штаммы.
Первые несомненно имеют очень древнее происхождение. По-видимому, первоначально они были локализованы в хромосомах актиномицетов- продуцентов и только впоследствии могли оказаться в составе мобильных элементов, таких как плазмиды и транспозоны [ Novick, 1985 , Summers, 2002 ]. В дальнейшем произошло их повсеместное распространение, первоначально среди грам+, а затем и грам- бактерий путем горизонтального переноса в условиях селективного давления антибиотиков [ Trieu-Cuot, 1987 ]. Скорее всего, первыми из микроорганизмов, которые приобрели чужеродные для них гены устойчивости еще в глубокой древности, были почвенные или водные бактерии, обитающие рядом с актиномицетами-продуцентами антибиотиков (в том же микробиоценозе). Бактерии, обитающие в организме человека и животных, вероятнее всего, приобрели детерминанты устойчивости от бактерий окружающей среды, а за последние 50-60 лет в связи с интенсивным использованием антибиотиков их содержание в популяциях многократно увеличилось [ Hughes, 1983 , Houndt, 2000 ].
Об очень древнем происхождении детерминант устойчивости свидетельствуют такие факты как высокий уровень дивергенции между генами продуцентов и генами, распространенными в клинических штаммах бактерий, а также результаты исследований обширных семейств родственных генов [ Shaw, 1993 , Lopez-Cabrera, 1989 , Thompson, 1983 ].
В отличие от детерминант устойчивости, происходящих от актиномицетов, детерминанты, происходящие от собственных генов бактерий, по крайней мере некоторые из них, возникли и продолжают возникать в ответ на использование антибиотиков [ Mingeot-Leclercq, 1999 , Shaw, 1993 , Shaw, 1992 , Hawkey, 1988 , Suter, 1997 ]. Во многих случаях удается стать свидетелями их распространения среди бактерий различных систематических групп, включая события горизонтального переноса между грам+ и грам- бактериями, в том числе анаэробов [ Roberts, 1999 , Werner, 2001 , Trieu-Cuot, 1986 , Brisson-Noel, 1988 , Lambert, 1985 , Roberts, 1986 , Kallova, 1995 , White, 2001 ]. Анализ этих данных позволяет сделать вывод, что перенос генов между грамположительными и грамотрицательными бактериями происходит постоянно и с очень высокой частотой в естественной среде обитания бактерий, а не только в лабораторных условиях, как предполагали еще сравнительно недавно [ Courvalin, 1994 ].
В настоящее время стало очевидным, что ведущая роль в формировании блоков генов множественной лекарственной устойчивости принадлежит интегронам . А в распространении интегронов в клинике решающую роль сыграли такие факторы, как внедрение интегронов в состав транспозонов из подгруппы Tn21 [ Liebert, 1999 ] и использование ими плазмид широкого круга хозяев в качестве эффективного способа миграции среди бактерий различных систематических групп [ Carattoli, 2001 ]. В совокупности эти явления привели к глобальному распространению штаммов бактерий, несущих гены устойчивости к большинству известных антибиотиков.
Несомненно, ряд существенных вопросов происхождения и эволюции детерминант устойчивости, в основном касающихся происхождения интегронов и генных кассет остаются до сих пор недостаточно исследованными. В частности отсутствуют сведения о наличии интегронов с генами устойчивости в доантибиотическую эру. Остается неизвестным, могли ли гены актиномицетов непосредственно включаться в состав интегронов. По существу не расшифрованы механизмы превращения обычных генов в генные кассеты, а также происхождение и источники 59 be-элементов .
.gif)