ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ СЕРИНОВЫХ АНГИОТЕНЗИН II-ОБРАЗУЮЩИХ ФЕРМЕНТОВ
Данные о физиологической роли сериновых Анг II-образующих ферментов, полученные к настоящему времени, противоречивы [ Hollenberg, ea 1998 , Wolny, ea 1997 , Ohmichi, ea 1997 ]. Химаза сердца человека является наиболее эффективным и специфичным из всех известных Анг II- образующих ферментов [ Reilly, ea 1982 , Akasu, ea 1998 , Balcells, ea 1997 , Urata, ea 1993 ].
Тем не менее, доказано, что терапия ингибиторами АПФ очень эффективна при лечении гипертонии и сердечно-сосудистой недостаточности [ Antonaccio, ea 1981 , Urata, ea 1990 ]. Однако эффект от применения ингибиторов АПФ может быть обусловлен механизмами, не зависящими от ингибирования превращения Анг I в Анг II. Так как АПФ является кининазой (ферментом, который гидролизует вазодилататор брадикинин), существует вероятность, что частично эффект от применения ингибиторов АПФ при лечении сердечно-сосудистых заболеваний обусловлен действием кининов [ Campbell, ea 1987 , Antonaccio, ea 1981 , Sasaguri, ea 1997 ]. Следует также учесть, что SH-содержащие ингибиторы АПФ способны вызывать вазодилатацию, не зависящую от ингибирования образования Анг II (через липоксигеназный вазоконстрикторный путь ) [ Dzau, ea 1988 , Antonaccio, ea 1981 , Dzau, ea 1988 ]. И наконец, метаболиты арахидоновой кислоты могут также вносить вклад в лечебный эффект при использовании ингибиторов АПФ, так как был показан прямой стимулирующий эффект каптоприла на синтез простациклина [ Dzau, ea 1988 , Van ea 1988 ].
В биохимических исследованиях с использованием тканей сердца человека было показано, что ингибиторы АПФ способны блокировать только 10-20% превращения Анг I [ Akasu, ea 1998 , Wolny, ea 1997 , Liao, ea 1995 , Urata, ea 1990 , Urata, ea 1993 , Скворцов ea 1998 ].
Оставшаяся активность блокируется ФМСФ и СБТИ , что означает, что Ангиотензин II-генерирующий фермент - сериновая протеиназа [ Urata, ea 1990 ]. Ингибиторы АПФ вызывают незначительное уменьшение генерирования Анг II в стенке сосуда, в то время как добавление химостатина приводит к полному блокированию превращения Анг I в Анг II [ Okunishi, ea 1987 ]. Волни и соавт. [ Wolny, ea 1997 ] исследовали влияние ингибиторов протеиназ на индуцированное Анг I (1 мкМ) сокращение коронарной артерии человека после длительной терапии ингибиторами АПФ. Сердца были получены у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при трансплантации сердца. Ингибитор АПФ каптоприл не блокировал сокращение коронарной артерии, в то время как химостатин блокировал его на 78%, комбинация химостатина и ингибитора АПФ - на 98% и блокатор рецепторов Анг II - на 100%. В противовес этим данным недавно было показано, что in vitro ингибиторы АПФ могут заблокировать превращение Анг I на 90% [ Zisman, ea 1995 ]. Это противоречие объясняется тем, что in vitro способность АПФ и химазы (экстрагированных из ткани сердца) генерировать Анг II зависит от концентрации детергента, используемого для обработки ткани [ Balcells, ea 1997 ]. Использование высоких концентраций детергента для солюбилизации химазы и последующий диализ приводят к значительной потере активности фермента [ Wolny, ea 1997 , Balcells, ea 1997 ].
Роль сериновых Анг II-образующих ферментов in vivo была показана в следующих исследованиях. Повышение концентрации Анг II в коронарном синусе собак после наложения лигатуры на коронарную артерию не подавлялось ингибиторами АПФ и снижалось при использовании ингибиторов сериновых протеиназ [ Gondo, ea 1989 ]. ОПИТ , нафамостат (ингибитор сериновых протеиназ) и химостатин подавляли внутрисердечное образование Анг II во время ишемии миокарда у собак с двусторонней нефрэктомией (в отличие от каптоприла) [ Sasaguri, ea 1997 ]. Тем не менее, уменьшение размера инфаркта миокарда наблюдали только у собак, леченных каптоприлом, когда уровень кининов в левой вене предсердия значительно возрастал [ Sasaguri, ea 1997 ]. Увеличение концентрации Анг II в плазме крови добровольцев при физической нагрузке не подавлялось ингибиторами АПФ и уменьшалось при использовании ингибиторов сериновых протеиназ [ Hollenberg, ea 1998 , Miura, ea 1994 ]. У здоровых добровольцев введение ингибиторов ренина и антагонистов Анг II вызывало вазодилатацию почечной артерии примерно на 50% больше, чем максимальный гемодинамический ответ на ингибиторы АПФ, что предполагает генерирование Анг II по ренинзависимому, но АПФнезависимому пути [ Hollenberg, ea 1998 ]. У пациентов с периферическим атеросклерозом нижних конечностей применение ингибитора сериновых протеиназ приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению субъективного самочувствия [ Urabe, ea 1993 ]. Кроме того, при длительном использовании ингибиторов АПФ не происходит снижения уровня Анг II в тканях и плазме крови [ Roks, ea 1997 ]. Возможно, что АПФ ответствен за образование Анг II в просвете сосудов, а химаза необходима для генерирования Анг II в адвентиции или периваскулярных тканях, модулирует эффекторные функции симпатической нервной системы и вызывает сокращение гладкой мускулатуры [ Dzau, ea 1989 , Wintroub, ea 1986 , Balcells, ea 1997 , Okunishi, ea 1987 ].
По мнению Аракава [ Arakawa, ea 1996 ] апротинин -чувствительные Анг II-образующие ферменты участвуют в регуляции перфузии тканей, а химостатин-чувствительные - в структурном ремодулировании сердца и сосудов. Таким образом, в организме человека содержится несколько Анг II-образующих ферментов, которые можно разделить на две группы:
1) АПФ и
2) сериновые Анг II-генерирующие ферменты ( рис. 2 ).
Нередко АПФ и сериновые Анг II- образующие ферменты присутствуют в одних и тех же органах и тканях. Причем в случае подавления одного из путей образования Анг II происходит активация второго пути [ Roks, ea 1997 ]. Циркулирующее звено РАС как система быстрого реагирования обеспечивает кратковременный контроль за состоянием сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза. В свою очередь тканевые РАС (в которых активность АПФ ответственна только за 10-20% превращения Анг I в Анг II) являются системами исключительно длительного регулирования, обеспечивающими тоническое и/или модулирующее действие на структуру и функцию органов и тканей [ Dzau, ea 1988 , Dzau, ea 1993 , Скворцов ea 1998 ].
