Апоптоз одноклеточных и млекопитающих: сопоставление
Итак, мы рассмотрели пусковые механизмы классического апоптоза и сопоставили их с данными о запрограммированной смерти одноклеточных организмов. Как видим, у самых примитивных организмов главную роль в запуске апоптоза выполняют АФК и Са2+ . Однако и у них часто уже имеются гомологи белков апоптоза млекопитающих. В филогенезе роль этих последних неуклонно возрастает, но и у высших организмов АФК и Са2+, взаимосвязанные вторичные мессенджеры [ Гордеева ea 2003 ], продолжают играть важную роль в регуляции процесса запрограммированной смерти.
В целом апоптоз одноклеточных организмов имеет довольно много общего с таковым у млекопитающих, но в ходе эволюции его компоненты возникали постепенно. Практически у всех эукариот имеются ингибиторы апоптоза, занесенные, по-видимому, на заре жизни вирусами. Вероятно, им было "выгодно", чтобы инфицированный ими хозяин не погибал, давая вирусам возможность размножаться и заселять другие организмы. Эту "вирусную" стратегию использует и паразитическое простейшее Theileria parva, предотвращающее апоптоз инфицированных им Т-клеток хозяина посредством активации транскрипционного фактора NF-kB [ Heussler, ea 1999 ], и уже упоминавшийся гетеротрофный жгутиконосец L. major, усиливающий выработку подавляющего апоптоз интерлейкина-8 в нейтрофилах человека [ Aga, ea 2002 ]. Практически у всех, кроме лишенного митохондрий простейшего Trichomonas vaginalis [ Chose, ea 2002 ], важная роль в запуске апоптоза принадлежит митохондриям и высвобождаемым ими белкам - цитохрому с и AIF. Обращают на себя внимание принципиальные отличия запрограммированной смерти эукариот и прокариот: если у первых вирусное происхождение имеют ингибиторы белков апоптоза, то у вторых (по крайней мере, у E.coli) белки, запускающие апоптоз, кодируются плазмидами и профагами [ Скулачев ea 1999 ]. Возможно, бактерии когда-то были инфицированы генами этих белков, и такое "приобретение" оказалось для них выгодным, так как позволяло избежать массовой гибели бактерий при заражении фагами отдельных особей. Белки, подобные каспазам, впервые появились у мезокариотических водорослей - динофлагеллят [ Vardi, ea 1999 ]. У слизистых грибов впервые появились ALG-2 и Alix [ Aubry, ea 2002 ]. Цистеиновые протеазы у них также имеются, но их роль непосредственно в апоптозе до конца не выяснена. Рецепторы смерти , по- видимому, впервые возникли лишь у относительно высокоорганизованных простейших - дрожжей [ Stanger, ea 1995 ] и инфузорий [ Jaso-Friedmann, ea 2000 ]. Белки, способные взаимодействовать с белками Вс1-2 семейства, в филогенезе впервые появляются, по-видимому, уже у гетеротрофных жгутиконосцев [ Arnoult, ea 2002 ], хотя идентифицированы они только у дрожжей (Rad9; [ Komatsu, ea 2000 ]). У инфузорий впервые появляются катепсины, но их роль в запрограммированной смерти этих организмов неясна [ Volkel, ea 1996 . Banno, ea 1983 ].
Таким образом, для запуска апоптоза необходимо и достаточно трех компонентов: Са2+, АФК и хотя бы одной цистеиновой протеазы. В этой связи отметим, что инициаторные каспазы (-8, -9) в филогенезе возникают, по-видимому, раньше, чем эффекторные ( каспаа-3 ). Последние появляются только у примитивных многоклеточных . кишечнополостных [ Seipp. ea 2001 ]. У большинства низших эукариот ведущая роль в запуске апоптоза принадлежит митохондриальным факторам - цитохрому с и AIF ; но Т. vaginalis, не имеющая митохондрий [ Chose, ea 2002 ], каким-то образом обходится без этих факторов. Делеция гомологов ALG-2 у слизистых грибов не нарушала образование плодовых тел [ Aubry, ea 2002 ], из чего следует, что эти белки не являются необходимыми участниками апоптозного процесса. Следовательно, большинство белков, принимающих участие в запрограммированной смерти, предназначено для более тщательной ее регуляции, которая вряд ли была бы возможна при малом количестве звеньев.
Функции апоптоза у организмов разных уровней филогенеза, повидимому, общие. У одноклеточных организмов апоптоз служит не только эффективным средством очистки сообщества от мутантных (дефектных) особей, но и обеспечивает процессы морфогенеза при образовании плодовых тел у миксобактерий [ Ameisen, ea 1996 ] и слизистых грибов [ Cornillon, ea 1994 ]. При недостаточном питании стареющие и поврежденные дрожжевые клетки погибают, чтобы их молодые и здоровые потомки могли жить безбедно. Однако при полном отсутствии питательных субстратов (например, в дождевой воде), альтруизм теряет смысл и апоптоза не происходит [ Madeo, ea 2002 ]. У бактерий и дрожжей апоптоз запускается факторами, накапливаюшимися по мере повышения плотности культуры . У бактерии М. xanthus это жирные кислоты и глюкозамины [ Ameisen, ea 1996 ], у дрожжей - уксусная кислота [ Ludovico, ea 2001 , Ludovico, ea 2002 , Phillips ea 2003 , Ludovico, ea 2003 ], Н2О2 [ Madeo, ea 1999 ] и а-фактор [ Skulachev, ea 2002 , Severin, ea 2002 ]. Вероятно, это предназначено для поддержания оптимальной плотности популяций одноклеточных организмов. Однако у инфузорий Т. thermophila апоптоз, наоборот, наступает при низкой плотности культуры [ Christensen, ea 2001 ] потому, вероятно, что этим простейшим для нормального сушествования необходима высокая плотность культуры, облегчающая конъюгацию. У дрожжей апоптоз запускается феромоном, т.е. тем же веществом, что и спаривание, видимо, для того, чтобы виргинные (т.е. с большой вероятностью ущербные) клетки не отнимали питание у тех, кто здоров и может спариваться [ Skulachev, ea 2002 ].
