CYP19 ген: экспрессия: механизмы регуляции
Механизмы регуляции экспрессии гена Р450аром стали изучать относительно недавно, одним из стимулов к этому была необходимость выяснения роли известных активаторов экспрессии гена, в частности, глюкокортикоидов и цAMP . Оказалось, что во всех клетках, в которых экспрессия гена ароматазы стимулируется глюкокортпкоидами (например, дексаметазоном ) - стромальных клетках жировой ткани, фибробластах кожи, гепатоцитах эмбриональной печени - транскрипты Р450аром содержат экзон 1.4. Медиатором стимулирующего действия глюкокортикоидов в присутствии сыворотки (или факторов, способных заменить последнюю - некоторых лимфокинов, например, интерлейкина 6 , интерлейкина 11 и других) является одна из тирозинкиназ, так называемая Jak-киназа и активатор транскрипции семейства STAT , фосфорилируемый этой киназой. Упомянутый активатор транскрипции связывается с участком промотора 1.4 гена ароматазы - своеобразным элементом, чувствительным к действию глюкокортикоидов и, в то же время, к активации лимфокинами, из-за чего он получил название GAS (участок, активируемый гамма-интерфероном) . Направленный мутагенез или делеция GAS приводит к полному подавлению экспрессии гена ароматазы. Это позволило предположить, что передача сигнала с участием Jak/STAT является важным процессом, регулирующим экстрагонадное эстрогенобразование и, в частности, у пожилых людей [ Zhao ea 1995 ]. Существенно, что с возрастом происходит усиление внегонадного биосинтеза эстрогенов, и этот феномен (подкрепляемый активацией экспрессии гена ароматазы) характерен и для ряда злокачественных опухолей [ Берштейн ea В печати , Simpson ea 1994 , Bulun ea 1993 , Berstein ea 1996 ]. Уже отмечалось, что культивирование стромальных клеток жировой ткани с дибутирил-сАМР активирует экспрессию гена ароматазы не только с промотора 1.3, но и с промотора II, наиболее активного в тканях яичника. Стимулирующий эффект дибутирил-сАМР более выражен в отсутствие в среде сыворотки и потенцируется при внесении в культуру форболового эфира , в частности, форболдиацетата [ Mendelson ea 1986 ]. В монослойной культуре гранулезных клеток яичника человека сАМР опосредует стимулирующее влияние ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) на активность ароматазы, причем, как в случае стромальных жировых клеток, так и клеток яичников, добавление в среду эпидермального фактора роста существенно ослабляет эффект сАМР [ Mendelson ea 1990 ]. Все эти процессы, как оказалось, действительно связаны с воздействием на промотор II гена ароматазы. В тех случаях, когда и глюкокортикоиды, и сАМР стимулируют ароматазу и ее мРНК (как в наших опытах со стромальными клетками из ткани молочной железы [ Santner ea 1995 ]), следует, очевидно, ожидать активации обоих промоторов. В промоторной области ряда сАМР-зависимых генов были обнаружены так называемые CRE (сАМР regulatory elements) - участки, регулируемые сАМР и обладающие свойствами энхансеров с консенсусом TGACGTCA [ Ferreri ea 1994 ]. В гене ароматазы выявлен CRE-подобный элемент (CLS) , отличающийся от CRE добавочным цитозином (TGCACGTCA). Наличие CLS - обязательное условие индукции экспрессии гена ароматазы с промотора II, что доказано опытами с использованием конструкций, имеющих 5'-концевые Делеции промотора II [ Michael ea 1996 ]. Помимо этого, в опытах с химерными конструкциями, содержащими различные фрагменты промоторной области гена ароматазы, выявлены важные регуляторы транскрипции данного гена. Некоторые из них связывают ядерный фактор NF-IL6 , обеспечивающий экспрессию гена интерлейкина 6 и являющийся членом семейства ССААТ/энхансер-связывающих белков [ Toda ea 1996 ]. Не исключено, что столь сложная и пока до конца неизученная система принимает участие в регуляции тканевой специфичности экспрессии гена ароматазы.
