Регуляция метаболизма: гликолиз, глюконеогенез и пентозофосфатный путь
Индукция и репрессия синтеза ферментов
Наиболее полно изученные изменения активности ферментов, которые, как считают, происходят при различном состоянии обмена веществ, приведены в Табл.22.1(БХ) Регуляторные и адаптивные ферменты
Рассматриваемые ферменты катализируют неравновесные реакции, которые с точки зрения физиологии являются односторонними. Часто эффекты "в прямом направлении" оказываются более выраженными, поскольку одновременно противоположным образом меняется активность ферментов, катализирующих изменения в обратном направлении. Необходимо отметить, что все ключевые ферменты, участвующие в каком-либо пути метаболизма, активируются или ингибируются координированно, об этом свидетельствуют данные, представленные в Табл.22.1(БХ) Регуляторные и адаптивные ферменты . Ферменты, участвующие в использовании глюкозы , т.е. ферменты гликолиз а и липогенез а становятся более активными при избытке глюкозы; в этих условиях активность ферментов, катализирующих образование образование глюкозы по пути глюконеогенез а, уменьшается. Секреция инсулин а, которая изменяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови, регулирует активность ферментов, участвующих в гликолизе. Вместе с глюкокортикоид ами инсулин контролирует также активность ферментов, катализирующих реакции глюконеогенеза.
Обе дегидрогеназы пентозафосфатного пути можно классифицировать как адаптивные ферменты , поскольку их активность увеличивается у животных в условиях хорошего питания, а также при введении инсулина животным, страдающим диабетом. " Яблочный" фермент и ATP-цитратлиаза ведут себя подобным образом; это позволяет заключить, что они участвуют в липогенезе, а не в глюконеогенезе.
Активность пируватдегидрогеназы может регулироваться как путем фосфорилирования ATP-специфичной киназой, так и путем дефосфорилирования фосфатазой . При увеличении соотношений [ацетил-CoA]/[CoA] , [NADH]/[NAD] и [ATP]/[ADP] киназа становится более активной. Следовательно, пируватдегидрогеназа и гликолиз ингибируются при окислении жирных кислот , в процессе которого эти соотношения увеличиваются ( Рис. 22.3(БХ) Механизм: пируватдегидрогеназа: регуляция активности ). При голодании активность дегидрогеназы увеличивается в жировой ткани (но не в печени). Глюкагон ингибирует гликолиз и активирует глюконеогенез в печени путем увеличения концентрации cAMP , что в свою очередь вызывает повышение активности cAMP-зависимой протеинкиназы . Последняя фосфорилирует и инактивирует пируваткиназу . Глюкагон влияет также на концентрацию фруктозо-2,6-бисфосфат а, а следовательно, и на протекание гликолиза и глюконеогенеза ( Рис. 22.4(БХ) Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в печени фруктозо-2,6-бифосфатом ).
Аллостерическая модификация: роль фруктозо-2,6-бисфосфата
Наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы -1 ( PFK ) и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени является фруктозо-2,6-бисфосфат . Он снижает ингибирующее действие ATP на PFK и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфат у. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы фруктозо-2,6-бисфосфатом происходит увеличение Км для фруктозо-1,6-бисфосфата. Концентрация фруктозо-2,6-бисфосфата регулируется концентрацией фруктозо-1-фосфата и гормонами ( Рис. 22.4(БХ) Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в печени фруктозо-2,6-бифосфатом ). Фруктозо-2,6-бисфосфат образуется при фосфорилировании фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназой-2. Этот фермент является бифункциональным (обладает также фруктозо-2,6-бисфосфатазной активностью) и находится под аллостерическим контролем фруктозо-6-фосфата (При повышении концентрации фруктозо-6-фосфата происходит стимулирование киназной и ингибирование фосфатазной активности). С другой стороны, при снижении [ Glc ] глюкагон стимулирует образование cAMP; последний активирует cAMP-зависимую протеинкиназу , которая в свою очередь ингибирует фосфофруктокиназу-2 и активирует фруктозо-2,6-бисфосфатазу путем фосфорилирования. Таким образом, при избытке Glc увеличивается концентрация фруктозо-2,6-бисфосфата, который активирует PFK-1 и ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу; в результате происходит стимулирование гликолиза. При недостаке глюкозы гликагон уменьшает концентрацию фруктозо-2,6-бисфосфата; это приводит к снижению активности фосфофруктокиназы-1 и повышению активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы, в результате чего стимулируется глюконеогенез . Рассмотренный механизм регуляции позволяет понять, каким образом при стимулировании гликогенолиз а глюкагон ом происходит высвобождение глюкозы и тормозится ее превращение по гликолитическому пути .
