SREBP: Регуляция гомеостаза холестерина
Факторы подсемейства SREBP являются центральным звеном регуляции гомеостаза холестерина в клетке .
Гипотетическая генная сеть контроля уровня холестерина в клетке, построенная на основе сведений базы LM-TRRD о генах млекопитающих (человека, крысы, хомячка), представлена на рисунке 6 .
Транскрипционные факторы подсемейства SREBP относятся к семейству вездесущих факторов [ Вингендер Э., 1997 ]. Кроме того, известно, что ряд генов, представленных на рисунке 6 , экспрессируются повсеместно ( табл. 1 ). Поэтому подобные регуляторные взаимоотношения между генами, по-видимому, возможны в клетках многих типов.
При этом внутриклеточное содержание холестерина контролируется по двум механизмам. Во-первых, связывание SREBP с регуляторными районами генов, кодирующих ферменты мевалонатного пути , координированно активирует транскрипцию этих генов [ Jackson S.M. et al., 1995 , Lloyd D.B. et al., 1995 , Ericsson J. et al., 1996 , Guan G. et al., 1995 ], что приводит к повышению концентрации холестерина в клетке. В свою очередь, повышение содержания холестерина подавляет активность стерол-регулируемых протеаз [ Wang X. et al., 1994 , Wang X. et al., 1995 ]. В результате этого снижается скорость образования активной формы факторов SREBP из предшественников. Уменьшение содержания белков SREBP снижает активность генов мевалонатного пути и, тем самым, замедляет процесс образования холестерина (отрицательная обратная связь).
Второй механизм регуляции уровня холестерина связан с активацией под действием SREBP транскрипции гена, кодирующего рецептор ЛНП [ Lloyd D.B. et al., 1995 , Briggs M.R. et al., 1993 ]. Повышение количеств этого рецептора на поверхности клетки усиливает транспорт холестерина внутрь клетки. Тем самым снижается активность стерол-регулируемых протеаз, и, как следствие этого, уровень факторов SREBP. В свою очередь, это влечет за собой снижение транскрипционной активности гена рецептора ЛНП и нормализацию уровня холестерина.
SREBP стимулирует также транскрипцию генов синтеза жирных кислот . Таким образом, SREBP одновременно стимулирует биосинтез как холестерина, так и жирных кислот. Оба эти соединения необходимы для построения мембран [ Greger R., 1996a ], в клетках печени они используются также при образовании ЛОНП , в составе которых происходит транспорт холестерина и жирных кислот в другие ткани и органы [ Haussinger D., 1996 ]. Таким образом, холестерин и жирные кислоты, по-видимому, должны присутствовать в клетках в сбалансированных количествах. Поэтому можно предположить, что одновременная активация генов мевалонатного пути и генов ферментов синтеза жирных кислот под действием SREBP направлена на продукцию сбалансированных количеств холестерина и жирных кислот.
