Адипоциты: дифференцировка: введение
Первая различимая, хотя и плохо изученная стадия данной программы - переход от полипотентных стволовых клеток к линии адипоцитов. Несмотря на то, что в основе данного превращения скорее всего лежит специфический ген или группа генов, обнаружить этот ген не удалось.
После перехода стволовых клеток к адипоцитовой линии неподвижные адипоциты становятся подверженными действию комплекса экзогенных индукторов, напр., IGF-1 , глюкокортикоидов , а также агентов, повышающего внутриклеточный уровень содержания цАМФ , запускающего механизм последующих процессов дифференцировки.
Будучи индуцированными, клетки претерпевают несколько циклов митотического бесполого развития, а затем вновь становятся неподвижными при инициации соответствующей транскрипционной активности генов адипоцитов.
Экспрессия данных генов сопровождается значительными биохимическими и морфологическими изменениями, приводящими к возникновению фенотипа адипоцитов.
По аналогии с миогенной дифференцировкой, единичного (или ограниченного количества) различным образом экспрессирующегося(щихся) транскрипционных факторов достаточно для координированной активации генов адипоцитов. CCAAT-энхансер-связывающийся белок альфа ( C/EBPальфа ) обладает многими из характеристик, требующихся для осуществления функции такого "ведущего регулятора", напр., в моделях клеточных культур C/EBPальфа координированно активирует транскрипцию многих генов адипоцитов.
Разумеется, данные говорят о том, что для этого требуется не только C/EBPальфа, однако, наличие последнего является достаточным для запуска механизма дифференцировки преадипоцитов без использования экзогенных гормональных индукторов [ Lin ea 1994 , Freytag ea 1994 ].
Данные, устраняющие все сомнения, касающиеся роли C/EBPальфа в развитии адипоцитов in vivo, были недавно получены в результате экспериментов по выключению генов мыши [ Wang ea 1994 , Wang ea 1994 ]. Так, таргетинг гена C/EBPальфа обеспечил возможность развития мышам, не способным к образованию жировой ткани вскоре после рождения.
Вероятно, C/EBPальфа выполняет и другие функции в процессе дифференцировки адипоцитов. Считается, что C/EBPальфа терминирует митотическое развитие, предшествующее окончательно дифференцированному состоянию [ Umek ea 1991 ], и поддерживает полностью дифференцированое состояние посредством аутоактивации транскрипции собственного гена [ Lin ea 1993 ].
Наконец, C/EBPальфа является частью системы, воспринимающей и интегрирующей сигналы питания или гормональные сигналы в ответ на изменения в энергетическом состоянии животного. Например, недавно было обнаружено, что экспрессия C/EBPальфа, и, таким образом, определенных генов адипоцитов, регулируется глюкокортикоидом и инсулином в полностью дифференцированном адипоците [ MacDougald ea 1994 , MacDougald ea 1994 ]. Члены генного семества стероидных - тиреоидных рецепторов транскрипционных факторов , напр., PPARгамма2 , FAAR и RXR , также играют важную роль в дифференцировке преадипоцитов.
PPARгамма2 связывается с несколькими адипоцит-ответственными элементами ( АОЭ ) в пределах адипозоспецифического энхансера гена 422/aP2 [ Tontonoz ea 1994 ].
Особый интерес представляет то, что линолевая кислота , индуцирует генную активность, управляемую промоторами, содержащими множественные АОЭ в клетках, содержащих PPARгамма2.
Взамодействие "жирная кислота-АЭО" могут иметь и более широкое распространение, поскольку жирные кислоты были идентифицированы как индукторы экспрессии генов преадипоцитов и (в некоторых случаях) дифференцировки предшественников адипоцитов. Тот факт, что оба гена: ген 422/aP2 и ген PEPCK обладают функциональными cis- действующими элементами C/EBP и PPARгамма2, ставит следующий вопрос: функционируют ли данные транскрипционные элементы независимо при координированной транскрипции адипоцит-специфических генов в период дифференцировки адипоцитов?
Значительные усилия были предприняты в попытках понять заключительные стадии дифференцировки адипоцитов; однако, лишь незначительный прогресс был достигнут в понимании процесса детерминирования, представляющего перспективную область для дальнейших исследований.
В настоящем обзоре рассмотрены наши знания на уровне 90-х гг. о факторах и путях вторичных мессенджеров, вовлеченных в индукцию дифференцировки адипоцитов, последовательности событий программы дифференцировки, а также транскрипционных факторов, принимающих участие в качестве регуляторов данных процессов. Мы отсылаем читателя к нескольким предыдущим обзорам [ Cornelius ea 1994 , Vasseur-Cognet ea 1993 , Spiegelman ea 1993 , Ailhaud ea 1992 ], рассматривающим более широкие аспекты дифференцировки и развития адипоцитов.
