ЛФХ: влияние на расслабление гладкомышечных тканей сосудов
Флавахан [ Flavahan, ea 1993 ] исследовал механизм влияния ЛФХ на расслабление гладкомышечных тканей аорты под воздействием эффекторов с различным механизмом действия.
Было высказано предположение, что ЛФХ в концентрациях 1-10 мкМ нарушает проведение трансмембранного сигнала , зависящего от Gi-белка , специфическим ингибитором которого является коклюшный токсин ( рис. 2 ).
G#i-Белки присутствуют в эндотелиальных сосудистых клетках и их активация либо рецепторзависимыми сигналами, либо прямым воздействием ионов фтора вызывает высвобождение эндотелий-производного расслабляющего фактора- NO . При исследовании механизма действия ЛФХ на систему сосудистого расслабления было показано, что ЛФХ (10 мкМ) ингибировал эндотелийзависимое расслабление, вызываемое активацией серотонинового рецептора и альфа2-адренорецепторов , которые в активной форме сопряжены с G#i-белком.
В то же время ЛФХ не влиял на эндотелийзависимое расслабление под действием брадикинина или ADP, рецепторы которых активированы сопряжением с другими типами G-белков, нечувствительными к коклюшному токсину. ЛФХ не подавлял также расслабления сосудов, вызываемого непосредственным стимулированием образования NO. Более того, ЛФХ не влиял на способность сосудистой гладкой мускулатуры отвечать на сами эндотелийпроизводные расслабляющие факторы-NO и не подавлял способности эндотелия синтезировать и выделять эти факторы [ Flavahan, ea 1993 ].
О специфическом эффекте ЛФХ свидетельствуют и следующие факты. Серотониновые рецепторы эндотелиальных клеток связаны по крайней мере с двумя различными внутриклеточными процессами, только один из которых опосредован Gi-белками, специфично ингибируемыми коклюшным токсином. Для того чтобы установить, на который из процессов влияет ЛФХ, авторы провели сравнительное исследование ингибирующих эффектов ЛФХ и коклюшного токсина. Коклюшный токсин только отчасти подавлял эндотелийзависимое расслабление под действием серотонина. ЛФХ ингибировал эндотелийзависимое расслабление, вызванное серотонином в контрольной артерии, он не влиял на остаточное эндотелийзависимое расслабление от серотонина после инактивации G#i-белка коклюшным токсином. На основании этих данных Флавахан сделал вывод, что подавление ответа эндотелиальных клеток на серотонин под воздействием ЛФХ всецело вызвано ингибированием Gi-белка . Подавление эффекта серотонина при воздействии ЛФХ было меньшим, чем ингибирующее действие коклюшного токсина. Этот факт, по-видимому, свидетельствует о том, что ЛФХ нарушает путь передачи сигнала, зависящий от G#i-белка, но не приводит к полному устранению способности рецепторной системы проводить гормональный сигнал [ Flavahan, ea 1993 ].
ЛФХ не подавлял расслабления участков аорты экспериментальных животных, вызванное ионами фтора, которые являются прямыми активаторами G-белков, а после воздействия ЛФХ ответ на ионы фтора мог быть устранен коклюшным токсином ( рис. 2 ). Этот факт свидетельствует о том, что ЛФХ не меняет природы G#i-белков, активированных ионом фтора. Флавахан придерживается точки зрения, что ЛФХ препятствует образованию комплекса G#i-белок - рецептор [ Flavahan, ea 1993 ].
В качестве довода в подтверждение этого механизма действия он показал, что существуют различия в чувствительности серотонино- и альфа#2-адренорецепторов, активируемых G#i-белком, к действию ЛФХ.
Так, ЛФХ был значительно более эффективен при ингибировании ответа на серотонин по сравнению с ответом на UK-14,304 (активатор альфа#2-адренорецептора). Рецепторы различных гормонов неодинаковы в своей способности активироваться G-белками и потому могут проявлять разнообразие в чувствительности к воздействиям вспомогательных факторов, которые влияют на образование активного комплекса. см. Таблица
Действительно, адренэргическая активация UK-14,304 вызывает более интенсивный ответ, обусловленный G#i-белком, по сравнению с активацией серотонином, что может отражать более эффективное комплексообразование ##2-адренорецептора с G#i-белком. Это, наоборот, может вызывать большую резистентность (альфа#2-адренэргического ответа к ингибирующему действию ЛФХ [ Flavahan, ea 1993 ].
