Рецепторы ЛПНП: общие сведения
В 1985 двум американским ученым Брауну и Гольдштейну была присуждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и установление причин возникновения СГХС . Детальный обзор данных, касающихся структурно-функциональных взаимосвязей и генетики рецептора ЛПНП, в частности, а также общих механизмов рецепторопосредованного эндоцитоза , был опубликован этими же авторами в том же году ( Goldstein J.L. ea, 1985 ), а затем снова появился в печати в сокращенном виде ( Goldstein J.L. ea, 1987 ).
Из всех типов рецепторов липопротеинов (ЛП) наиболее подробно охарактеризованы рецепторы типа В,Е - ацетил-ЛПНП рецепторы или "классические" скэвенджер-рецепторы. Эти рецепторы связывают ацетилированные, ацетоацетилированные, сукцинилированные и конъюгированные с малоновым диальдегидом ЛПНП, но не связываают нативные ЛПНП. Они регулируют содержание липидов в плазме и обеспечивают холестериновый обмен . Холестерин необходим для синтеза клеточных мембран, к тому же определенные органы используют его в качестве субстрата для образования некоторых продуктов своего метаболизма, например, желчных кислот , половых гормонов , кортикостероидов . Поэтому клетки печени , половых желез и надпочечников содержат большое количество рецепторов ЛПНП.
Рецептор ЛПНП играет важную роль в контроле уровня холестерина в плазме крови человека ( Brown M.S.,1981 ; Betard C.,1992 ; Brink P.A.,1987 ; Maartmann-Moe K.,1981a ; Maartmann-Moe K.,1981a ; Magnus P.,1981 ; Heath K.E.,2000a ; Heath K.E.,2000b ; Khoo K.L.,2000 ; Shin J.A.,2000 ; Lombardi M.P.,2000 ; Mattevi V.S.,2000 ; Thiart R.,2000 ; Takahashi M.,2001 ; Brorholt-Petersen J.U.,2001). Локализуясь на поверхности гепатоцитов и других клеток, рецептор связывает липопротеины низкой плотности, холестерол-транспортные протеины, обеспечивая их вхождение внутрь клетки путем эндоцитоза. Внутри клетки липопротеины низкой плотности деградируют внутри лизосом и освобожденный холестерол может быть метаболизирован для синтеза мембран, стероидных гормонов и т.д.
В, Е-рецепторы с высокой специфичностью связывают содержащие апоВ ЛП (константа диссоциации 10-8 - 10-9 М), но в 100 раз активнее - апоЕ ЛП [ Brown ea 1986 ].
Печень в силу своего размера является основным местом рецептор-опосредованного катаболизма ЛПНП. Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП или ЛППП и один из подклассов ЛПВП, характеризующийся наличием апоЕ . Схематическое изображение рецептор-опосредованного эндоцитоза и последующей внутриклеточной деградации ЛПНП представлено на рисунке 2.4 .
В нормальных клетках рецепторы ЛПНП взаимодействуют с лигандом апо-В-100 на ЛПНП, после чего интактный ЛПНП захватывается клеткой путем эндоцитоза . В лизосомах ЛПНП распадается; эфиры холестерола при этом гидролизуются, а свободный холестерол выходит в цитоплазму , где ингибирует ГМГ-CoA-редуктазу и de novo синтез холестерола и активирует АХАТ . Количество рецепторов ЛПНП на поверхности клетки, по-видимому, регулируется в зависимости от потребности клетки в холестероле, необходимом для образования мембран и биосинтеза стероидных гормонов . При повышении концентрации холестерола в клетке уменьшается количество рецепторов ЛПНП.
Рецепторы типа апо-В,Е являются "высокоаффинными" рецепторами ЛПНП, которые легко насыщаются в физиологических условиях. На мембране клеток имеются также и "низкоаффинные" рецепторы ЛПНП.
.gif)