Сфингозин: индукция апоптоза: введение
Особое значение СФЗ приобретает благодаря своей способности индуцировать апоптоз [ Жижина ea 1994 , Ohta, ea 1995 , Nakamma, ea 1996 , Krown, ea 1996 , Sweeney, ea 1996 , Khrenov ea 1996 ].
Фумонизин В1 , являющийся ингибитором церамидсинтазы - ключевого фермента в биосинтезе сфинголипидов de novo и в превращении сфингозина в церамид, ингибирует рост клеток и индуцирует их гибель по апоптическому типу [ Yoo, ea 1996 ]. В результате действия фумонизина В1 в клетках накапливаются сфинганин и сфингозин, которые, вероятнее всего, участвуют в индукции апоптоза [ Yoo, ea 1996 ].
К возможным механизмам участия СФЗ в апоптозе можно отнести его способность взаимодействовать с ДНК [ Castegnaro ea, 1996 ] и влиять на активность ферментов репликации и транскрипции [ Алесенко ea 1993 ].
Суммируя свойства СФЗ, можно представить механизм его участия в проведении сигнала апоптоза на уровне цитоплазмы и клеточного ядра. В цитоплазме он может регулировать ферменты, участвующие в проведении сигнала апоптоза, к которым можно отнести фосфокиназы и протеазы, а в ядре он может оказывать влияние на деградацию ДНК путем непосредственного взаимодействия с нею.
Cхема, описывающая известные в настоящее время пути проведения сигнала апоптоза с участием СФЗ ( рис. 4 ).
Среди различных моделей клеточной гибели апоптоз, индуцируемый через рецепторы фактора некроза опухоли ( ФНО-R ) и Fas-антигена ( Fas/APO-1 или CD95 ), исследуется наиболее интенсивно в связи с его большой биологической значимостью.
Установлено, что липидные компоненты плазматической мембраны, на которых расположены рецепторы ФНО и Fas, играют существенную роль в передаче сигнала апоптоза с поверхности клетки в ядро [ Cifone ea 1995 , De Vaick ea 1993 , Dressler, ea 1992 ].
Фосфолипиды являются источником вторичных посредников , участвующих в регуляции активности ферментов апоптоза, к которым следует отнести протеинкиназы , фосфатазы и протеазы .
Взаимодействие сигнальных молекул с рецептором индуцирует резкую активацию липолитических ферментов ( фосфолипазы А2 , фосфолипазы С , фосфолипазы D и сфингомиелиназы ) с последующим накоплением продуктов гидролиза фосфолипидов (арахидоновой кислоты, диацилглицерина, церамида и др.), которые непосредственно участвуют в проведении сигнала, индуцируемого ФНО-альфа и Fas L [ Sweeney, ea 1996 , Khrenov ea 1996 , Dressler, ea 1992 , Ohta, ea 1994 , Obeid ea 1993 , Schutze, ea 1991 , Schutze, ea 1994 ].
Однако только продукты сфингомиелинового цикла ( церамид и сфингозин ) обладают ярко выраженным проапоптическим действием при непосредственном контакте с клеткой [ Sweeney, ea 1996 , Khrenov ea 1996 , Dressler, ea 1992 , Obeid ea 1993 ].
Продукты ферментативного гидролиза других фосфолипидов не проявляют явный токсический эффект [ Suflys, ea 1991 , Fiers, ea 1991 ]. Однако анализ литературных данных показывает, что арахидоновая, фосфатидовая кислоты и диацилглицерин активируют ключевой фермент сфингомиелинового цикла - сфингомиелиназу и способны индуцировать накопление в клетке токсичных продуктов сфингомиелинового цикла [ Jayadev ea 1994 , Kolesnick, ea 1987 , Liscovitch, ea 1992 ], т.е. можно предположить, что множество липидных каскадов, индуцируемых при апоптозе, приводит к активации сфингомиелинового цикла, продукты которого служат токсическим звеном в проведении сигнала апоптоза. Эта возможность отражена на схеме, представленной на рис. 3 .
