Сфинголипиды: влияние на клеточный цикл
Sph блокирует прохождение G1-фазы клеточного цикла и образование комплекса циклин E/cdk2 . Повышение уровня эндогенного Cer , а также ингибирование синтеза GlcCer снижают активность p34cdc2 и cdk2 [ Obeyesekere, ea 1995 ].
Пара циклин E/cdk2 фосфорилирует Rb-протеин. Специфическое действие Sph на остановку роста в G0/G1-фазе клеточного цикла обусловлено активацией Rb-протеина с последующей потерей Е2F-ДНК-связывающей активности [ Dbaibo, ea 1995 ]. Связывание транскрипционного фактора E2F , предотвращающего экспрессию Е2F-активируемых генов, ассоцировано с G1/S-фазовым переходом.
Остановка клеток в G0/G1-фазе клеточного цикла запускает апоптозный каскад в связи с невозможностью реализации программы синтеза ДНК [ Berry, ea 1996 ].
Накопление свободных Sph и Spha в лимфоцитах ингибирует синтез ДНК , снижает пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и первичный иммунный ответ на Т-зависимые антигены [ Martinova, ea 1996 , Martinova, ea 1998 , Martinova, ea 1995 ].
Sph также ингибирует IL-8 -индуцированную и интегринзависимую миграцию лимфоцитов , МНС-рестриктированную и нерестриктированную адгезию лимфоцитов , пролиферацию цитотоксических лимфоцитов в ответ на IL-2 и в смешанной культуре лимфоцитов [ Borchardt, ea 1994 ].
Митогенное действие Sph, Sph-1-P и Cer показано на линиях мышиных фибробластов Swiss 3Т3 , NIH 3Т3 и др. [ Merrill, ea 1993 , Merrill, ea 1993 ]. С2-Cer и Sph снижают синтез ДНК и пролиферативную способность Т лимфоцитов человека в ответ на IL-2 или форболовые эфиры, тогда как С8-Cer существенно повышал митоген-индуцированную пролиферацию в первичной культуре лимфоцитов [ Hauser, ea 1994 , Wu, ea 1995 , Merrill, ea 1993 ].
С8-Cer-1-Р стимулирует рост клеток, активируя синтез ДНК и переход из G0- в G1-Фазу клеточного цикла. В этом случае не ингибируется аденилатциклазная активность, не повышается активность PLD и не активируются МАРК-киназы р42 и р44.
С2-Cer катализирует превращение экзогенного С8-Cer-1-Р в С8-Cer и крайне незначительное образование Sph и Sph-1-P [ Hannum, ea 1993 ].
Сфинголипиды влияют на синтез cAMP
Баланс сфинголипидов регулирует пролиферацию в линии мышиных цитотоксических лимфоцитов [ Yatomi, ea 1996 ]. Проявление митогенного или ингибирующего действия сфинголипидов на пролиферацию лимфоцитов зависит от стадии клеточного цикла и наличия дополнительных сигнальных путей в клетке.
