P450 CYP17 ген: полиморфизм и рак
Ген CYP17 локализуется на хромосоме 10 и состоит из 8 экзонов. Его 5'- нетранслируемая область, выполняющая функции промотора, характеризуется полиморфизмом одной из пар оснований, что распознается при гидролизе продукта полимеразной цепной реакции рестриктазой MspAI. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов позволяет выделить при этом два аллеля - А1 и А2. Было высказано предположение, что аллель А2 обладает усиленной скоростью транскрипции; следовательно, у его носителей может наблюдаться повышение активности фермента и соответственно образования стероидов. Впервые подобное изменение было выявлено при поликистозе яичников и преждевременном облысении у мужчин, после чего стали накапливаться сведения, характеризующие распределение упомянутых аллелей у больных раком молочной железы . Известно несколько работ такого рода, выполненных в конце 90-х гг. Хотя далеко не во всех из них была найдена связь между полиморфизмом CYP17 и риском возникновения рака молочной железы ( Weston et al., 1998 ; Haiman et al., 1999 ), по данным одной из групп исследователей, генотип А1/А1 чаще наблюдается у женщин с более поздним приходом менархе - первой менструации. Этим было объяснено снижение (правда, всего в 1.3 раза) суммарного риска развития опухолей молочной железы у носительниц такого генотипа. Следует отметить, что, по наблюдениям тех же авторов, частота встречаемости в популяции "опасного", по их мнению, генотипа А2/А2 находится примерно на уровне 15 % и мало варьирует у представительниц различных этнических групп (сравнивались североамериканки, латиноамериканки, азиатки и афро-американки). Наиболее распространен гетерозиготный тип (А1/А2): частота его носительства в популяции несколько превосходит 50 %. Существенно, что сочетание генотипов А1/А2 и А2/А2, как оказалось, особенно часто встречается у больных с вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов (при этом риск развития подобной далекозашедшей формы рака молочной железы повышается в 2.5 раза; р = 0.034) и менее свойственно локализованному варианту заболевания ( Feigelson et al., 1997 ). Носительство некоторых аллелей CYP17 увеличивает риск возникновения рака молочной железы и у мужчин ( Young et al., 1999 ). Установить какой-либо зависимости во встречаемости полиморфизма гена CYP17 от возраста (менопаузального статуса) больных раком молочной железы не удалось ( Weston et al., 1998 ). В то же время при обследовании здоровых женщин репродуктивного возраста выяснилось, что те из них, для которых характерен генотип А2/А2, имеют достоверно более высокую концентрацию эстрадиола в крови на 11-й день менструального цикла и более высокий уровень прогестерона - на 22-й день ( табл. 14 ), что с учетом роли возможного митогенного влияния комбинации эстрогенов и прогестинов на эпителий молочной железы ( Pike, 1987 ) было предложено использовать как одно из объяснений механизма вовлечения полиморфизма гена CYP17 в патогенез рака молочной железы ( Feigelson et al., 1998 ). Когда обследовали женщин, находящихся в менопаузе, обнаружилось, что наряду с подтверждением связи генотипа А1/А1 CYP17 с более поздним приходом у них менархе (см. выше) генотипу А2/А2 сопутствует достоверно более высокий уровень в крови эстрона и предшественников эстрогенов уровень андростендиона и уровень дегидроэпиандростерона в постменопаузальном возрасте ( Haiman et al., 1999 ). Поскольку в этот период решающее значение приобретает внегонадная продукция эстрогенов (см.: Берштейн, 1998а ), заслуживает внимания анализ пока относительно немногочисленных данных о возможной связи гормонального канцерогенеза с полиморфизмом гена ароматазы (эстрогенсинтетазы), или цитохрома P450 19 ( CYP19 ).
