Цикл метаболической активации эстрогенов (metabolic redox cycling)
Основная схема этого цикла, которая предлагалась вначале для стильбеновых, а затем по мере накопления данных и для природных эстрогенов, сводится к следующему ( рис. 6 ). В ткани-мишени эстрадиол превращается в катехолэстрогены (т. е. в 2- или 4-гидроксиэстрадиол). Последние в присутствии липидных перекисей вовлекаются в процесс образования семихинонов и хинонов , который катализируется семейством цитохромов Р450 1А . Хиноны могут быть восстановлены (благодаря чему и возник термин "восстановительный цикл" - redox cycling) в семихиноны под влиянием НАДФН-зависимой Р450-редуктазы или вновь в катехолэстрогены под воздействием НАДФН-зависимой хинон-редуктазы . Семихиноны способны взаимодействовать с молекулярным кислородом, образуя супероксидные радикалы , которые, в свою очередь, восстанавливаются в перекись водорода. Перекись водорода далее в присутствии ионов железа редуцируется в гидроксильные радикалы, которые инициируют цикл образования липоперекисей . В итоге ДНК может быть подвергнута ковалентной модификации продуктами альдегидной обработки липоперекисей, гидроксильными радикалами или в результате связывания с хинонами ( Liehr 1997 ). Скептики, которых насчитывается не мало, возражают не столько против самой этой схемы, сколько указывают на два "итоговых" обстоятельства: тканевая концентрация обсуждаемых эстрогенных метаболитов невелика, а их мутагенность в стандартных тестах (типа бактериального теста Эймса ) не выявляется совсем или весьма незначительна ( Li, Li, 1990 ; Li et al., 1995 ). Перечисленные аргументы несомненно серьезны, но не абсолютны, во-первых, потому, что не следует ставить знака равенства между мутагенностью и генотоксичностью и, во-вторых, потому, что свойства отдельных эстрогенных дериватов и их метаболитов могут между собой существенно различаться. На это уже указывалось выше: достаточно сравнить, например, особенности метаболического клиренса, гормональной и канцерогенной активности 2- и 4-катехолэстрогенов. Превалирующая роль 4-гидроксипроизводных эстрогенов по сравнению с их 2-гидроксипроизводными подтверждается и другими данными, полученными относительно недавно. Наряду с тем что, как уже отмечалось ранее, активность 4-гидроксилазы эстрогенов более высока в органах, в которых эстрогены способны индуцировать новообразования, и что этот фермент относится к классу Р450 1В1 цитохромов ( Spink et al., 1998 ; Zho, Conney, 1998 ), было показано, что последствия взаимодействия с ДНК хинонов, образующихся из 4- и 2-катехолэстрогенов, существенно различаются. Дериваты 2-катехолэстрогенов, или т. н. 2,3-хиноны, образуют с ДНК стабильные аддукты, которые обычно выявляются с помощью упоминавшегося 32Р-постмечения и сохраняются в молекуле ДНК до тех пор, пока повреждения не будут репарированы. Напротив, производные 4- катехолзстрогенов, или т.н. 3,4-хиноны, образуют с ДНК депуринирующие аддукты. Они выявляются методом газовой хроматографии/масс-спектро- метрии, высвобождаются из ДНК при расщеплении связи между пуриновым (чаще гуаниновым, а также адениновым) основанием и дезоксирибозой, оставляют после себя беспуриновые нерепарируемые участки и способствуют тем самым "закреплению" генотоксического повреждения ( Cavalieri et al., 1997 ; рис. 7 ). Хотя эстрон-3,4-хинон при введении извне не вызывал развития опухолей молочных желез крыс, он индуцировал новообразования печени у мышей линии B6C3F,; полагают, что оптимальная модель для тестирования канцерогенных свойств 3,4-хинонов эстрогенов пока не найдена. Помимо этого, тканевое содержание депуринирующих аддуктов значительно выше, чем концентрация стабильных аддуктов, и образование первых при введении 4- гидроксиэстрадиола в 4 раза выше, чем при введении 4-гидроксиэстрона ( Cavalieri et al., 1997 ),
