Рак предстательной железы: влияние гормонов
Известно, что функцией половых желез и концентрацией мужских гормонов (андрогенов) в сыворотке крови больных во многом определяется патогенез рака предстательной железы. Половые гормоны, в частности, мужские половые стероиды - андрогены , являются стимуляторами роста, развития и функциональной активности этой железы в норме. Экспериментальные исследования убедительно доказали их стимулирующую роль в механизмах роста злокачественных новообразований. При этом большинство исследователей склонны считать андрогены промоторами канцерогенеза в предстательной железе, но не инициаторами развития опухоли [ Дегтярь ea 1998 ]. Однако неоднократные попытки сравнительного изучения концентрации половых стероидов у больных раком предстательной железы и у практически здоровых мужчин соответствующего возраста не увенчались успехом. Исследования подтвердили данные профессора Хаггинса - основоположника эндокринной терапии рака предстательной железы, который в свое время сформулировал один из важных принципов онкоэндокринологии: "Гормональная секреция может поддерживать и стимулировать развитие рака, даже не будучи качественно измененной или избыточной; эта секреция может оказывать свое воздействие при обычном или даже пониженном уровне гормональной активности" (цит. по [ Эндокринная ... 1976 , с. 11]). На наш взгляд, большого внимания заслуживают экспериментальные исследования канцерогенных эффектов на плод ( перинатальное воздействие гормонов ). Подобные эффекты не наблюдаются при воздействии гормонов на взрослый организм. Исследователи полагают, что чувствительность к химическим канцерогенам также выше в перинатальном периоде [ Турусов ea 1998 ].
В какой мере полученные на животных экспериментальные данные по канцерогенезу и модификации чувствительности к канцерогенам могут быть перенесены на человека, сказать пока трудно. Однако перинатальный период является критическим в формировании гормонального профиля у мужчин. У животных эффекты перинатальных воздействий наблюдаются во второй половине жизни, что для мужчины будет означать 40-50 лет, - возраст, в котором начинают выявлять рак предстательной железы. Эти данные можно рассматривать как дополнительное подтверждение известной рекомендации оберегать по возможности беременных женщин и мальчиков раннего возраста от химических и гормональных воздействий.
Среди эпидемиологических факторов риска рака простаты нередко упоминаются этническая принадлежность (у афро-американцев заболевание выявляется чаще, чем у европеоидов , и гораздо чаще, чем у японцев или жителей некоторых других азиатских стран), роль семейного анамнеза (обнаружение того же заболевания у кровных родственников), увеличенное потребление пищевого жира и возраст - прежде всего в том смысле, что пик заболеваемости сдвинут "вправо", - по некоторым данным, у 50-70 % мужчин в возрасте 80 лет могут быть обнаружены гистологические признаки карциномы предстательной железы ( Pienta, Esper, 1987 ). Тот факт, что пищевой жир , вероятно, играет существенную роль в патогенезе заболевания , следует сопоставить с данными о повышенном риске развития рака простаты у мужчин с разнообразными признаками макросомии (от рождения с крупной массой до высокого роста и большой массы тела , - Берштейн, 1997 ; Andersson et al., 1997). Другая сторона этой проблемы - комплекс факторов, ассоциированных с инсулинорезистентностью , верхним типом жироотложения, усиленной продукцией ИФР-1 , значимость чего подтверждается и в проспективных наблюдениях ( Burroughs et al., 1999 ). Недавно полученные и уже упоминавшиеся нами данные о способности простатспецифического антигена (ПСА) как одной из сериновых протеаз подвергать гидролизу ИФР-СБ-3 и потенцировать тем самым клеточные эффекты ИФР-1 ( Cohen et al., 1994 ; Зезеров, Северин, 1999 ) дополняют эти сведения еще одним важным элементом. При анализе вовлечения в этиопатогенез рака предстательной железы других факторов роста особо подчеркивается их участие в обеспечении взаимодействия эпителиальных и стромальных клеток ( Steiner, 1995 ), что, кстати, имеет не меньшее значение и для особенностей возникновения некоторых других гормонозависимых опухолей, в частности рака эндометрия и рака молочной железы. Хотя степень участия в канцерогенезе предстательной железы пептидных гормонов гипофиза обычно обсуждается редко и трудно назвать работу, в которой бы этот вопрос изучался в проспективном плане, в "case-control-исследовании, выполненном ранее в нашей лаборатории, у больных раком было обнаружено повышение концентрации гормона роста и ФСГ в крови ( табл. 21 ), что также сочеталось с признаками гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по результатам теста с дексаметазоном ( Гамаюнова, 1987 ). Наибольший интерес, однако, в отношении рака предстательной железы, как правило, вызывают те закономерности, которые могут быть "выведены" из анализа содержания стероидных гормонов, особенностей их метаболизма и эффектов. В этом, очевидно, сочетаются и истинное положение дел, и определенная дань традиции, берущая начало с очень успешных работ Чарльза Хаггинса. Именно на основании результатов этих работ (эффективное применение орхэктомии и эстрогенов для лечения заболевания) ведущая роль в патогенезе данного новообразования изначально отводилась андрогенам, и в частности тестостерону . В значительной степени в этом направлении побуждал думать тот факт, что подкожное введение тестостерона с высокой частотой индуцирует рак предстательной железы у крыс линии Noble, или Nb (Henderson et al., 1997). Ряд наблюдений такое заключение, однако, не подтверждал. Среди них следует отметить не только определенное снижение концентрации тестостерона в крови мужчин с возрастом (что еще, по сути, не является "антифактором": например, тестостерон мог подействовать на более раннем этапе онтогенеза), но и то, что у молодых японцев - этнической популяции с низким риском развития рака предстательной железы - уровень тестостерона плазмы не отличается от такового у европеоидов и афро-американцев (см.: Ross et al., 1998 ). Был сделан вывод о том, что метаболизм андрогенов (и в циркуляторном русле, и особенно внутритканевой - непосредственно в самой предстательной железе) в указанном отношении более значим. В действительности обнаружилось, что активность фермента, катализирующего превращение тестостерона в дигидротестостерон в ткани простаты ( 5а-редуктазы II типа ), может различаться в нормальной и опухолевой ткани. Эти данные, как и сведения об отличии в тканевой концентрации самого дигидротестостерона , подтверждаются тем не менее далеко не всегда, и дальнейшие исследования были ориентированы на поиск преобладающих изоформ указанного фермента, мутаций или особенностей аллельного полиморфизма его гена и т.д. Одно из важных и близких к клинике наблюдений, сделанных при этом, состоит в том, что у уже упоминавшейся группы молодых японцев уровень в крови андростендиол-глюкуронида - надежного показателя активности 5а-редуктазы II типа in vivo - был все же на 23-25 % ниже, чем у представителей других этнических групп; в то же время величина этого параметра позитивно коррелировала с частотой выявления мутации в гене 5а-редуктазы ; проявляющейся заменой валина на лейцин в кодоне 89 и, возможно, имеющей отношение к различиям в частоте рака предстательной железы в сравниваемых популяциях ( Ross et al., 1998 ). Несмотря на несомненный прогресс в анализе проблемы, а также принимая во внимание существование данных, связывающих эффект дигидротестерона с индукцией синтеза ИФР-1 , ПСА и некоторых других факторов, а регуляцию экспрессии гена 5а-редуктазы - с функционированием/инактивацией гена р53 ( Зезеров, Северин, 1998 ), вопрос о "достаточности" андрогенов для процесса гормонального канцерогенеза в предстательной железе остается открытым. Следует отметить, что на протяжении ряда лет отстаивается "гипотеза двойного гормонального эффекта" (dual hormone hypothesis) ( Bosland, 1993 ; Ho, Roy, 1994 ), в соответствии с которой андрогены действуют "в паре" с эстрогенами , причем, более того, первым приписывается роль промоторов, а вторым - инициаторов канцерогенеза. Согласно некоторым (но не всем) проспективным наблюдениям, чем выше уровень в крови андростендиона - предшественника эстрогенов (способного к превращению в последние, в том числе и в самой ткани простаты), тем больше риск развития рака предстательной железы ( Barrett-Connor et al., 1990 ). Выявлению подобной связи и с концентрацией андростендиона, и с содержанием эстрадиола в крови может препятствовать фактор курения ( Dorgan et al., 1998 ). Тем не менее независимо от последнего при исследовании типа "case-control" у больных с карциномой простаты уровень эстрогенемии и соответственно величина соотношения эстрадиол/тестостерон оказались более высокими, чем у здоровых пожилых мужчин ( Гамаюнова, 1987 ; табл. 21 ). Наиболее важным в данном отношении представляется то обстоятельство, что только сочетанное воздействие тестостерона и эстрадиола приводит к повреждению - одноцепочечным разрывам ДНК и образованию аддуктов последней с гормонами в ткани простаты ( Bosland, 1993 ; Но, Roy, 1994 ). Соответственно это позволяет как отдавать должное значимости генотоксического (а не только промоторного) варианта гормонального канцерогенеза в предстательной железе, так и не сбрасывать со счетов роль эстрогенного компонента в этом процессе. Следует отметить, что ткань простаты богата и эстрогенными рецепторами , хотя, по мнению некоторых исследователей, их комплекс с эстрогенами лишь выполняет роль посредника - модификатора внутритканевой концентрации рецепторов андрогенов. Последние, как и рецепторы эстрогенов, являются транскрипционными факторами, которые активируются после связывания с ними лиганда, в частности дигидротестостерона. Прямая оценка концентрации рецепторов андрогенов в нормальной и опухолевой ткани предстательной железы не привела к получению каких-либо данных, значимых в патогенетическом отношении. Более перспективными в этом смысле представляются сведения об особенностях аллельного полиморфизма гена андрогенных рецепторов ( Ross et al., 1998 ; Ruijter et al., 1999 ; КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ: ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ), и не исключено, что они смогут оказаться полезными и при разработке мер профилактики рака предстательной железы.
