Рак предстательной железы: патогенез
В регуляции роста клеток предстательной железы принимают участие, прежде всего, мужские половые гормоны ( андрогены , в особенности, 5(х-дигидротестостерон) и женские половые стероиды ( эстрогены ). Их действие опосредуется эпидермальным фактором роста ( EGF ), IGF-I и IGF-II типа, фактором роста кератиноцитов , фактором роста фибробластов ( FGF ). Они оказывают паракринные, аутокринные и интракринные эффекты на ткань предстательной железы, стимулируют пролиферацию ее клеток, а стероидные гормоны модулируют их эффекты. Для функции предстательной железы существенно взаимодействие между клетками эпителия и стромы. Предполагается, что 5a-дигидротестостерон действует на стромальные клетки, которые в ответ продуцируют белки, индуцирующие митогенный сигнальный каскад в клетках эпителия [ Cunha ea 1983 ]. Большинство онкологов считают, что в предстательной железе митогенный каскад "запускается" таким белком, как фактор роста кератиноцитов [ Peehl ea 1996 ]. Он продуцируется фибробластами стромы предстательной железы и оказывает паракринный митогенный эффект на окружающую строму и эпителиальные клетки. Последние имеют на своих мембранах рецепторы фактора роста фибробластов , которые именно его и узнают. Известно, что митогенное действие фактора роста кератиноцитов подавляется трансформирующим фактором роста b ( TGFb ), продуцируемым клетками стромы. Фактор роста кератиноцитов не оказывает митогенного действия на продуцирующие его стромальные клетки, однако подобным аутокринным эффектом обладает фактор роста фибробластов 2 ( FGF-2 ). Его синтез стромальными клетками предстательной железы может индуцироваться не только андрогенами, но и эстрогенами. Недавно был открыт второй тип рецепторов эстрогенов, получивший, в отличие от классического РЭ-a , обозначение РЭ-b . Считается, что классические рецепторы эстрогенов преобладают в органах женской репродуктивной системы, а в эпителиальных клетках предстательной железы основную роль играет РЭ-b. Свойства этих двух типов рецепторов очень близки, однако они могут по-разному взаимодействовать с факторами роста и другими клеточными коактиваторами [ Katzenellenbogen ea 1996 ].
Что касается нейроэндокринных клеток предстательной железы , то они базально ориентированы и принадлежат к "открытому" или "закрытому" типу. Оба типа имеют длинные отростки, располагающиеся либо над эпителиальными клетками, либо между ними [ Di Sant Agnesse, ea 1992 ]. Эти специализированные дифференцированные клетки содержат и секретируют важные для жизнедеятельности организма вещества: биогенные амины, серотонин, разнообразные пептиды, гормон кальцитонин и др. Роль нейроэндокринных клеток в функционировании межклеточных ауто- и паракринных регуляторных механизмов в предстательной железе до конца не ясна, однако фокусы нейроэндокринной дифференцировки практически всегда встречаются в злокачественных новообразованиях. Высокая пролиферативная активность нейроэндокринных клеток в предстательной железе коррелирует с плохим прогнозом. Интерес вызвало сообщение о том, что нейроэндокринные клетки предстательной железы человека продуцируют трансформирующий фактор роста бета TGFb и фактор роста эндотелия сосудов - VEGF промотор ангиогенеза [ Harper, ea, 1996 ]. Таким образом, нейроэндокринные клетки могут, с одной стороны, активировать в окружающих эпителиальных клетках сигнальные пути, регулируемые рецепторами эпидермального фактора роста, а с другой стороны, способствовать неоваскуляризации рака предстательной железы и его прогрессии. Взаимодействие между различными рост-регулирующими факторами - это сложный, тонко настроенный механизм. Действие на чувствительные клетки факторов роста кератиноцитов или фактора роста фибробластов 2 осуществляется через мембранные рецепторы. Их активация инициирует несколько каскадов фосфорилирования, приводящих в конце концов к активации протоонкогенов c-mус , c-jun , c-fos , относящихся к транскрипционным факторам. Роль андрогенов ( 5a-дигидротестерона ) и их участие в стимуляции пролиферации эпителиальных клеток предстательной железы, по-видимому, сводится к синтезу факторов роста кератиноцитов и фибробластов 2 стромальными клетками. Нарушение баланса рост- регулирующих факторов может приводить к развитию гиперплазии и выходу пролиферативных процессов из-под контроля. В ряде работ онкологов [ Sugimura ea 1985 , Timms ea 1994 ] предложена концепция, согласно которой фундаментальное значение в последующей предрасположенности различных участков предстательной железы к развитию заболевания имеют влияние гетерогенности стромы на рост и дифференцировку этой железы, а также эффекты, отпечатывающиеся на предстательной железе в процессе эмбрионального развития в результате действия in utero различных стероидных гормонов, включая эстрогены. Предполагается, что при внутриутробном воздействии повышенных доз эстрогенов может увеличиваться чувствительность клеток предстательной железы к андрогенам, причем эффект способен сохраняться всю жизнь, создавая базу для нарушения рост-регулирующих процессов и развития болезни в более позднем возрасте.
Еще одним механизмом, посредством которого эстрадиол влияет на рост предстательной железы, может быть взаимодействие комплекса эстрадиол - половые стероиды - связывающий глобулин , со специфическим рецептором на стромальных клетках [ Ding ea 1998 ]. Взаимодействие этого комплекса с рецептором вызывает восьмикратное увеличение уровня гормонального посредника cAMP и индуцирует синтез простатического специфического антигена в отсутствие андрогенов. Предполагается, что эстрогены могут также участвовать в регуляции апоптоза в предстательной железе [ Sarafian ea 1994 ].
Вместе с тем современные представления о физиологии предстательной железы подтверждают сложную нейроэндокринную регуляцию этого органа. Он находится под влиянием гормонов яичек , коры надпочечников , аденогипофиза , синтез и секреция которых регулируются гипоталамусом , а также аутокринных и паракринных факторов, определяющих процессы роста, деления и дифференцировки его клеток.
