Внутриклеточный контроль защиты организма от новообразований
Внутриклеточный контроль организма в качестве защитного механизма от новообразований включает в себя остановку клеточного роста и (или) запрограммированную клеточную смерть.
Остановка клеточного роста, которая достаточно хорошо изучена, может привести к апоптозу или другому варианту клеточной гибели. Апоптоз является результатом реализации множества многостадийных программ и приводит к ферментативному расщеплению ДНК клетки. Он может быть инициирован либо извне (через образование лиганд-рецепторного комплекса), либо по внутреннему митохондриальному пути [ Klein, 2004 ]. В большинстве известных программ апоптоза происходит активация каспаз , которые расщепляют клеточные субстраты, приводя к характерным биохимическим и морфологическим изменениям. Однако существуют пути апоптоза, не связанные с активацией каспаз. Например, - клеточный ответ на повреждение ДНК, который может возникать при ранних предраковых изменениях [ Hoglund, 2006 ].
Многие физиологические механизмы контроля роста, управляющие пролиферацией клеток и гомеостазом тканей, связаны с апоптозом. Поэтому кажется логичным, что относительная устойчивость опухолевых клеток к апоптозу является их важной особенностью.
Механизм клеточной смерти в раковых клетках может инактивироваться на нескольких уровнях. В качестве примеров приведем повышение уровня экспрессии ингибиторов апоптоза (например, BCL2 ), инактивирующие мутации каспаз, даун-регуляцию и мутацию проапоптотических генов (например, ВAХ , APAF1 , CD 95 ), изменения пути PI3K/AKT и т.д. [ Igney, 2005 , Lavrik, 2005 , Green, 2002 , Hunt, 2001 , Viktorsson, 2005 ].
Многие генетические и эпигенетические изменения могут приводить к таким же или похожим фенотипическим проявлениям, как и те генетические изменения, которые связаны с возникновением опухоли (например, активация онкогенов и инактивация онкосупрессоров). Более того, каждый путь может подвергаться изменениям на самых разных уровнях.
Рассмотрим значение онкогенов и апоптоза в механизмах внутриклеточного контроля. К проапоптотическим онкогенам относятся MYC , RAS , E2F1 , E1A . Они повышают уровень экспрессии компонентов апоптосомы APAF-1 и прокаспазы 9 , связанных с митохондриальным путем. Повышение уровня APAF-1 увеличивает активность апоптосомы. Онкобелки активируют апоптосому в момент высвобождения холоцитохрома с в результате повышения проницаемости внешней мембраны митохондрий . Этот процесс происходит во всех митохондриях.
За правильное прикрепление к внеклеточному матриксу, и особенно к базальной мембране, отвечают рецепторы интегринов . Они позволяют клетке приобрести необходимую полярность, осуществить сборку цитоскелета и противостоять проапоптотическим стимулам, например опосредованным TRAIL , Fas или TNFaльфа . Антиапоптотическое состояние клетки коррелирует с ее устойчивостью к действию химиотерапевтических препаратов. К сигнальным молекулам, способствующим выживанию клеток, относятся фокальная адгезионная киназа (FAK) , She и ILK . Каждая из них может внедряться в путь AKT/PI3K . Инактивация гена-супрессора опухоли PTEN приводит к конститутивной активации как ILK, так и AКТ.
Нормальным клеткам нужны сигналы выживания. Отсутствие подобных сигналов приводит к апоптозу - гибель "по умолчанию". Сигналами выживания могут служить факторы роста, цитокины, гормоны и другие стимулы. Некоторые из этих сигналов опосредованы молекулами адгезии, а их передача осуществляется по пути РI3К/AКТ .
Аноикис - особый случай смерти "по умолчанию". Он отмечается в случае аномальных межклеточных контактов. Аноикис предназначен для поддержания определенного числа клеток в тканях эпителия. Нарушение аноикиса вносит свой вклад в развитие новообразований. Оно создает преимущества для выживания предраковых эпителиальных клеток. Устойчивость к аноикису может облегчать образование метастазов , поскольку позволяет клеткам выживать после открепления от матрикса.
Все раковые клетки обладают сниженной чувствительностью к апоптозу (повышенным порогом апоптоза). Относительная устойчивость к апоптозу является такой же важной особенностью развития новообразований, как и нарушение клеточного цикла. Снижение чувствительности к апоптозу может происходить в несколько этапов и, кажется, никогда не достигает предела. Иными словами, устойчивость к апоптозу всегда относительная. Хотя опухолевые клетки более устойчивы к нему, чем нормальные клетки, многие опухоли могут быть ликвидированы путем облучения или воздействия цитостатических препаратов, приводящих в действие оставшиеся пути апоптоза. При таком воздействии чувствительные к апоптозу клетки могут стать более устойчивыми в результате дальнейшего увеличения порога, однако абсолютно устойчивые к апоптозу клетки неизвестны.
Поскольку существует несколько путей апоптоза и в каждом из этих путей апоптоз может быть инициирован на разных уровнях, возникает вопрос об их иерархии. В соответствии с современными представлениями инактивация происходит случайно, а выбор определенного пути инактивации определяется типом клеток. Нельзя исключить существования определенной иерархии путей, однако, по всей видимости, инактивация путей с участием Rb и р53 универсальна для всех типов новообразований.
