Роль иммунной системы в контроле за развитием новообразований
Гипотеза о роли иммунной системы в контроле развития новообразований была сформулирована двумя известными иммунологами - Льюисом Томасом [ Thomas, 1959 ] в 1959г. и Фрэнком Макфарлейном Бернетом [ Burnet, 1971 ] в 1964г. Бернет писал: "У крупных долгоживущих животных... в соматических клетках часто должны происходить наследуемые генетические изменения, причем частично эти изменения являются определенными этапами злокачественного перерождения. Существует эволюционная необходимость в механизме устранения или инактивации подобных опасных мутированных клеток, и считается, что этот механизм имеет иммунную природу".
Эволюционная необходимость защиты от рака безусловно справедлива, но если приписать эту роль исключительно иммунной системе, останутся неучтенными два следующих обстоятельства:
- развитие опухоли сопровождается скорее потерей, чем появлением определенных функций;
- фенотип опухолевых клеток очень пластичен.
Эти обстоятельства не очень хорошо согласуются с гипотезой иммунного распознавания опухолей в качестве "чужеродных" мишеней. Даже если будут происходить случайные распознаваемые иммунной системой мутации, они легко могут дополняться новыми мутациями или фенотипическими модуляциями. Однако существует важное исключение: онкогенные белки ДНК вирусов, таких как SV40 , вирус полиомы , вирус папилломы и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) , легко распознаются иммунной системой как чужеродные. Они также являются довольно стабильными мишенями, поскольку их экспрессия - необходимое условие для пролиферации трансформированных вирусом клеток.
Наиболее сильный аргумент в пользу существования иммунологического контроля за развитием опухолей - повышенная вероятность появления новообразований при иммунодефиците . В этой связи можно назвать три типа злокачественных новообразований у человека, которые связаны с вирусами: иммунобластные опухоли с ВЭБ , ассоциированный с папилломавирусом рак шейки матки , раки аногенитальной области и кожи , а также вызванная ВГЧ-8 саркома Капоши .
Частота возникновения других опухолевых заболеваний не увеличивается при иммунодефиците. Этот факт, а также опыты на животных показывают, что спонтанные опухоли невирусной природы не рассматриваются иммунной системой в качестве чего-то "чужеродного" (возможное исключение - меланомы ). Таким образом, попытки воздействия на такие опухоли через иммунную систему сродни стремлению нарушить или обмануть механизмы толерантности . Среди современных направлений исследований в этой области - ингибирование регуляторных Т-клеток, индукция подходящих сигналов костимуляции, стимуляция провоспалительных цитокинов типа ИЛ-1 , ИЛ-6 или ИЛ-12 , активация дендритных клеток , например, с помощью лигандов toll- подобного рецептора, а также попытки стимулировать естественный иммунитет.
Хотя иммунная система не способна в одиночестве играть ту роль, которую ей отводили Эрлих, Томас и Бернет, все же их утверждение, что все мы надежно защищены от возникновения новообразований, абсолютно верно. Установлено, что большая часть опухолевых клеток, которые удаляют при хирургической операции, не способны давать метастазов . Однако такой механизм защиты вовсе не обязательно имеет иммунную природу, как часто предполагают. Хорошо известный факт, что молчащие опухолевые клетки могут "проснуться" через многие годы или десятилетия, также противоречит концепции иммунного контроля.
Какие же другие механизмы защищают нас от возникновения рака? Существуют по меньшей мере четыре различных механизма защиты от рака, имеющих неиммунную природу. Два механизма - генетический контроль ( репарация ДНК и сверочные точки клеточного цикла ) и внутриклеточный контроль (главным образом связанный с апоптозом ) - уже хорошо изучены. Доказательства существования эпигенетического контроля за возникновением рака , связанного со структурой хроматина и особенно с импринтингом , начали появляться относительно недавно. Четвертый механизм межклеточного контроля, изучение которого в настоящее время ведется необычайно активно, указывает на важную роль микроокружения опухоли .
