Эпигенетический контроль организма за возникновением новообразований
Результаты относительно недавно проведенных исследований свидетельствуют о пользе существования эпигенетического контроля за возникновением рака; котроля, связанного со структурой хроматина и особенно с импринтингом . Нормальная инактивация материнского аллеля гена IgF2 приводит к потере импринтинга примерно у 10% популяции здоровых людей [ Cui, 2003 ]. Такая потеря импринтинга сопровождается увеличением риска развития рака прямой кишки в 3,5-5,0 раза. Эта неожиданная зависимость была подтверждена в экспериментах на мышах [ Sakatani, 2005 ]. Гибридных мышей получали скрещиванием особей из двух генно-инженерных линий. Самки для скрещивания были гетерозиготными по делеции дифференциально метилированной последовательности. Наследование этой делеции от матери приводит к биаллельной экспрессии IGF2 , что соответствует потере импринтинга. Самцы для скрещивания были взяты из линии Min, которая имеет мутацию гена аденоматозного полипоза толстой кишки ( APC ). Мутации APC приводят к возникновению семейного полипоза кишечника - предракового состояния у мышей и у человека.
Все гибриды, полученные в результате такого скрещивания, несли мутацию гена APC, но только половина из них унаследовала дефект импринтинга. Частота возникновения аденомы кишечника у мышей с дефектом импринтинга вдвое превышала таковую у животных из того же помета, но без этого дефекта. Кроме того, их кишечные крипты были длиннее и сильнее окрашивались при скрининге белков, характерных для предшественников клеток кишечника. Дифференцировка клеток крипт в более специализированные клетки кишечника была заторможена.
Данные наблюдения указывают на то, что нарушение нормального импринтинга у родителей может мешать дифференцировке клеток и тем самым повышать вероятность развития рака. Вместе с результатами более ранней работы [ Cui, 2003 ], в которой была продемонстрирована связь между эпигенетической репрессией гена IGF2 и предрасположенностью к возникновению рака толстой кишки, эти данные указывают на то, что подверженность раку может зависеть от эпигенетического контроля. Это утверждение также согласуется с более ранними результатами, демонстрирующими различия активности ферментов, участвующих в метилировании ДНК, в инбредных линиях мышей [ Paz, 2002 ].
Обобщая результаты исследований, можно отметить, что мутация "ракового гена" ( APC ) и задержка клеточной дифференцировки, вызванная эпигенетическими факторами, вместе могут способствовать возникновению новообразования. Этот вывод заставляет вспомнить раннюю концепцию двухфазного канцерогенеза (с фазами "инициации" и "активации"), основанную на наблюдении, что подпороговые дозы инициирующих канцерогенов сами по себе не вызывали развития новообразований, но приводили к их возникновению после воздействия активаторов, например форболовых эфиров, которые также самостоятельно не являются канцерогенами [ Berenblum, 1962 ].
Стадия инициации может соответствовать мутации или изменению эпигенетических факторов, а активация, по всей видимости, является исключительно результатом эпигенетической модификации. Нарушение дифференцировки, как было показано, является важной характеристикой опухолевых клеток.
Показано, что глобальная потеря импринтинга может приводить к распространению опухолей во всем организме взрослой мыши [ Holm, 2005 ]. Авторам удалось получить "свободные от импринтинга" стволовые эмбриональные клетки мыши (IF-ES-клетки) путем временного деметилирования. В фибробластах эмбрионов, полученных из IF-ES-клеток, были снижены уровень экспрессии р19 и р53 , а также устойчивость TGFбета . Эти клетки были иммортализованными и канцерогенными в мышах SCID. Кроме того, они могли взаимодействовать с H-ras при клеточной трансформации. У химерных животных, выросших из IF-ES-клеток, возникали различные типы опухолей. Эти результаты напрямую свидетельствуют, что потеря импринтинга может быть предрасполагающим фактором в опухолевой трансформации клеток. Из них также следует, что импринтинг играет важную роль в гомеостазе тканей, являясь важным фактором подавления роста опухолей во взрослом организме.
