Геномный импринтинг (genomic imprinting)

Геномный импринтинг (genomic imprinting): эпигенетически обусловленная экспрессия аллелей некоторых генов в зависимости от родителя, от которого данный аллель получен. Для одних генов экспрессия может наблюдаться только, если их аллели происходят от матери, для других - только, если аллели происходят от отца. Таким образом, геномный импринтинг - избирательная экспрессия только одного из аллельных генов, наследуемых от родителей.

Изменения одиночных генов или целых районов хромосом родителей при мейозе могут приводить к появлению гамет с генетическими дефектами. В таких случаях фенотипическое проявление дефекта у ребенка зависит от того, какая именно гамета участвует в образовании зиготы.

Характер проявления аутосомно-доминантных болезней зависит от происхождения дефектного аллеля. Например, ювенильная форма болезни Гентингтона наблюдается только у детей больных отцов, а наследственная атрофическая миотония - только у детей больных матерей.

Импринтинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями. При синдроме Прадера-Вилли всегда обнаруживается делеция отцовской 15-й хромосомы 15q11-13. Делеция этого же района материнской 15-й хромосомы обусловливает развитие синдрома Эйнджелмена (комплекс врожденных психических расстройств) . Синдром Эйнджелмена легко отличим от синдрома Прадера-Вилли.

Роль однородительской дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена.

У мыши и человека отцовские копии гена ИФР-II (IGF2) и гена полипептида малого ядерного рибонуклеопротеида N ( SNRPN ) экспрессируются, а материнские - нет, и наоборот, материнская копия гена H19 экспрессируется, а отцовская - нет. Ген (или гены), вызывающий синдром Прадера-Вилли , по-видимому, экспрессируется с отцовской копии, а ген, вызывающий синдром Ангельмана , - с материнской. Характер наследования болезней при геномном импринтинге отличается от обычного менделевского.

Если в результате геномного импринтинга экспрессируется только один аллель аутосомного гена, а экспрессия другого аллеля подавлена, то этот ген функционально гемизиготен . Хотя в таком случае признак нельзя рассматривать как доминантный, но болезнь, как и в случае доминантного наследования, проявляется в нескольких поколениях ( вертикальное наследование ). Описаны большие родословные, в которых геномный импринтинг влияет на наследование болезни.

Как показано на рис. 65.18 , семейная параганглиома проявляется только при наследовании мутантного аллеля от отца. Напротив, синдром Ангельмана проявляется только при наследовании мутантного аллеля от матери.

Первое определенное свидетельство роли, которую эпигенетика играет в заболеваниях человека, имело место после того, как поняли геномный импринтинг и нашли, что некоторые гены регулируются с помощью этого механизма ( Reik, 1989 ). Поскольку геномный импринтинг - это форма эпигенетической регуляции, при которой экспрессия гена зависит от того, унаследован ли этот ген от матери или же от отца, и в импринтированном диплоидном локусе имеет место неравная экспрессия материнской и отцовской аллелей, то в каждом поколении родительски-специфичные импринтные метки должны стираться, "перезагружаться" и поддерживаться, делая, таким образом, импринтные локусы уязвимыми по отношению к любого рода ошибкам, которые могут происходить во время этого процесса. Такие ошибки, как и мутации генов, кодирующих белки, которые участвуют в метилировании ДНК , связывании с метилированной ДНК и модификациях гистонов, - все вместе вносит свой вклад в быстро растущий класс нарушений, влияющих на эпигеном человека ( рис. 23.1 ). 

Млекопитающие являются диплоидными организмами, чьи клетки обладают двумя совмещенными [matched] наборами хромосом, один из которых унаследован от матери, а другой - от отца. И следовательно, обладают двумя копиями каждого гена. В норме и материнская, и отцовская копии каждого гена имеют одну и ту же возможность быть активной в любой клетке. Следовательно, геномный импринтинг - это эпигенетический механизм, который изменяет эту потенцию, потому что он ограничивает экспрессию гена одной из двух родительских хромосом. Это явление демонстрируют лишь несколько сотен из примерно 25ООО генов в нашем геноме, а большинство экспрессируются в равной степени, будучи унаследованы от любого из родителей.

Определение геномного импринтинга ограничено здесь "специфичной, в отношении родителя, экспрессией генов в диплоидных клетках". Таким образом, диплоидные клетки, содержащие по две родительские копии всех генов, будут экспрессировать только одну родительскую копию импринтированного гена и сайленсировать другую родительскую копию. Напротив, неимпринтированные гены будут экспрессироваться в диплоидной клетке обеими родительскими копиями. Для понимания концепции импринтированных генов важно различать импринтированные гены и гены, демонстрирующие кажущуюся специфичную в отношении родителя экспрессию из-за неравного родительского генетического вклада в зародыш. Примерами неравного родительского генетического вклада являются гены, сцепленные с Y-хромосомой и присутствующие только у самцов, гены, избежавшие Х-инактивации у самок, митохондриальные гены, привносимые в основном матерью, и иРНК и белки, присутствующие в цитоплазме только спермия или только яйцеклетки.

См. Импринтинг

 Геномный импринтинг у млекопитающих

Отцовский импринтинг и аллельное исключение

Ссылки:

Все ссылки