Хромосомные аномалии: введение
Хромосомные аберрации (chromosome aberrations): любой тип изменений в структуре или числе хромосом.
Точечные мутации, как и делеции или дупликации участков хромосомы длиной в сотни нуклеотидов, под микроскопом не видны. Для выявления хромосомной аберрации с помощью дифференциального окрашивания хромосом нужно, чтобы делеция, дупликация или транслокация затронули участок ДНК длиной более 3 млн нуклеотидов. Факторы окружающей среды, вызывающие точечные мутации ( мутагены в широком смысле), действуют и как факторы, приводящие к разрывам хромосом ( кластогены ), и наоборот. Таким образом, диапазон нарушений простирается от различимых под микроскопом аберраций до мутаций, для выявления которых необходимо определить нуклеотидную последовательность. В отличие от точечных мутаций, нарушения, различимые под микроскопом, обычно оказывают более выраженное воздействие на организм. Хромосомные аберрации затрагивают как гены (часто много генов), так и участки хроматина с неизвестной функцией.
Если одна из хромосом отсутствует или имеется лишняя хромосома, то говорят соответственно о моносомии или трисомии по этой хромосоме (например, трисомия по 13-й или моносомия по Х-хромосоме). Гены такой хромосомы присутствуют в одинарной (при моносомии) либо в тройной (при трисомии) дозе, а не в нормальной двойной (дисомной) дозе. Аномальное число участков хромосомы, возникшее в результате хромосомной аберрации, часто называют частичной трисомией или частичной моносомией (например, частичная трисомия по плечу 13q или частичная моносомия по плечу 4р). В табл. 66.1 приведен ряд распространенных хромосомных аномалий, вызывающих заболевания.
Однородительская дисомия возникает, если обе гомологичные хромосомы либо одна хромосома и часть ее гомолога наследуются от одного родителя. Иногда однородительская дисомия неблагоприятно влияет на развитие организма, чему способствует геномный импринтинг . В тех случаях однородительской дисомии, когда обе хромосомы идентичны, почти любой находящийся на них мутантный рецессивный аллель может вызвать заболевание вследствие гомозиготности больного по всем генам дисомной хромосомы. При этом родитель, от которого унаследованы обе хромосомы, вероятнее всего гетерозиготен по этим генам и поэтому здоров.
Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса , той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции. Поэтому неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет , влияя на последующие стадии развития (особенно у мужчин).
Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 60-х годов вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Имеются убедительные свидетельства тому, что патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Летальный эффект их является одним из главных факторов внутреутробной гибели , достаточно высокой у человека.
Структурные хромосомные перестройки, называемые хромосомными аберрациями , наследуются или возникают вновь. Причина хромосомных аберраций неизвестна, хотя предполагают, что часть их возникает спонтанно, а часть - под влиянием факторов окружающей среды, например химических мутагенов или ионизирующего излучения ( рис. 66.4 ), на половые клетки, зиготу или эмбрион на ранней стадии развития. Большинство хромосомных аберраций возникает в хромосомах, получаемых от отца.
Многие хромосомные аберрации были выявлены всего один или несколько раз. Другие периодически обнаруживают и в семьях, и у людей, не связанных родственными отношениями. Например, самая распространенная транслокация, которая может быть наследственной или новой, захватывает центромерные или прицентромерные районы одной 13-й и одной 14-й хромосом. При этой транслокации утрачивается только неактивный хроматин коротких плеч или неуникальные участки активного хроматина районы ядрышкового организатора и спутники . В еще одной сходной транслокации участвуют 14-я и 21-я хромосомы.
В результате таких хромосомных аберраций (их называют робертсоновскими транслокациями ) в кариотипе оказывается 45 хромосом, а не 46, хотя общее количество активных генов практически не изменяется.
Таким образом, хромосомные аномалии могут быть генетически компенсированы, и тогда они не оказывают неблагоприятного влияния на их носителей; компенсированными являются примерно две трети нарушений, выявленных при обследовании новорожденных. Если нарушения не компенсированы, то это приводит к порокам развития; обычно такие нарушения выявляют у плода после самопроизвольного аборта или у больных с многочисленными пороками развития и умственной отсталостью.
Некоторые компенсированные хромосомные аберрации передаются из поколения в поколение, не вызывая заболеваний. Иногда они обусловливают возникновение декомпенсированных нарушений. Например, наследование транслокаций с участием 21-й хромосомы повышает вероятность трисомии по ней. Такие транслокации выявляют у 5% новорожденных с трисомией по 21-й хромосоме и в 20% этих случаев - у одного из родителей. Так как большинство детей с трисомией по 21-й хромосоме, обусловленной транслокацией, рождается у женщин моложе 30 лет, то при рождении больного ребенка у молодых родителей нужно обследовать их на наличие транслокации. При разных транслокациях риск появления декомпенсированных нарушений (частичных трисомии или моносомий) у детей неодинаков, и, как правило, рассчитать его теоретически невозможно. Однако можно использовать статистические данные, накопленные по распространенным транслокациям. Например, при робертсоновской транслокации (14;21) вероятность рождения ребенка с трисомией по 21-й хромосоме составляет 2%, если носитель компенсированной транслокации . отец, и более 10%, если транслокация наследуется от матери.
