Исследования болезней человека вскрывают роль эпигенетики в биологии
Нет сомнений в том, что изучение модельных организмов явилось ключевым фактором для понимания многих биологических принципов, особенно в области генетики, биологии развития и нейрологии. Однако часто забывают, что, каких бы аспектов биологии мы не касались, одним из наиболее важных модельных организмов является человек. Описание тысяч болезней человека представляет собой наиболее полную картину мутаций, по сравнению с любым другим видом; и если эти фенотипы будут систематически и тщательно изучены, то, возможно, они позволят не только добиться медицинских успехов, но и проникнуть в биологическую суть заболевания. Не удивительно поэтому, что отношения между генотипом и фенотипом, которые поставили под вопрос менделевское наследование в случае "динамических мутаций", были выявлены в процессе изучения пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы ( Pieretti et al., 1991 ). Нередко пациенты с уникальными особенностями и наблюдающие их врачи открывают новую область в биологии, выявляя неизвестные генетические и молекулярные механизмы. И действительно, именно таким образом и была выявлена роль эпигенетики в развитии и в заболеваниях человека.
Такова история болезни одной пациентки, о которой дважды сообщалось в литературе врачами, наблюдавшими ее на протяжении более 10 лет. Когда ей было 7 лет, ее случай был упомянут в медицинской литературе в связи с тем, что она страдала циститным фиброзом ( CF , cystic fibrosis) и недостаточностью гормона роста и была очень невысокого роста ( Hubbard et al., 1980 ). В поисках гена, отвечающего за CF, Боде (Beaudet) с сотрудниками разыскивали необычных пациентов с CF, у которых были бы при этом дополнительные особенности, в надежде идентифицировать небольшие делеции или хромосомные перестройки, которые могли бы облегчить картирование и идентификацию гена CF. Поэтому данная пациентка привлекла их внимание. В 16 лет ее рост составлял 130 см, умственное развитие соответствовало норме, но у нее явно была некоторая асимметрия тела (см. правую часть рис. 23 ). Анализ ее ДНК показал, что она гомозиготна по множественным полиморфным ДНК-маркерам на хромосоме 7 , включая центромерные альфоидные повторы ( Spence et al., 1988 ). После того, как были исключены отсутствие отцовских элементов и гемизиготность, и после изучения ДНК бабушки пациентки (мать уже скончалась) Спенс (Spence) с коллегами сделали вывод, что данная пациентка унаследовала две идентичные копии центромерного района хромосомы 7 от своей бабушки по материнской линии ( Spence et al., 1988 ). Учитывая теоретическое предположение Энгела (Engel), что однородительская дисомия (uni-parental disomy - UPD ) возможна у человека ( Engel, 1980 ), Боде (Beaudet) с коллегами сразу же догадался, что материнская UPD по хромосоме 7 выявляет рецессивную мутацию в гене CF и объясняет все дополнительные соматические особенности. Совокупность клинических характеристик пациента вместе с лабораторными оценками не только привели в результате к идентификации первого случая UPD у человека, но и проиллюстрировали тот факт, что отцовский и материнский геномы не эквивалентны в отношении по крайней мере некоторой части хромосомы 7. Таким образом был установлен новый механизм неменделевской наследственности для объяснения причин заболеваний и аномалий развития ( рис. 23.2 ).
Хотя в 1988 г. некоторые считали, что однородительская дисомия ( UPD ) хромосомы это редкое явление, сейчас мы знаем, что случаи UPD отмечались до сих пор практически для всех человеческих хромосом, кроме хромосомы 3 и хромосомы 19 .
Изучение необычных пациентов не только установило случаи UPD для дополнительных хромосом, но и привело в 1989 г. к предположению, что UPD вызывает заболевания благодаря изменениям в эпигенотипе и нарушению геномного импринтинга ( Nicholls et al., 1989 ). Николе (Nicholls) с соавторами изучали пациента с синдромом Прадера-Уилли ( PWS , Prader-Willi syndrome), у которого была сбалансированная робертсоновская транслокация t(13;15) , которая также присутствовала у его матери, не имевшей симптоматики, и у родственников по материнской линии. Тот факт, что пробанд унаследовал свою вторую свободную хромосому 15 от своей матери (тогда как все индивидуумы, не имевшие симптоматики, наследовали ее от отцов), привело авторов к заключению, что материнская UPD привела к фенотипу PWS. После того, как наличие материнской UPD по хромосоме 15 подтвердилось у второго пациента с PWS и с внешне нормальным кариотипом, авторы предположили, что в этиологии PWS свою роль играет геномный импринтинг. Более того, они заключили, что либо отцовские делеции, либо материнская UPD с 15q11-13 обычно приводит к PWS, и они предсказали, что отцовская UPD15 точно так же, как материнские делеции данного района, может вызвать синдром Ангелмана (Angelman syndrome). Все эти предсказания оказались верными ( рис. 23.3 ).
