Эпигенетика и BWS (синдром Беквита-Видемана)
История синдрома Беквита-Видемана (BWS; ОМТМ 130650) представляет собой блестящий пример того, как заболевание человека вскрыло значение эпигенетики не только в нормальном развитии, но и при регуляции роста клеток и при опухолеобразовании. Синдром Беквита-Видемана характеризуется быстрым и гипертрофическим соматическим ростом , врожденными аномалиями и предрасположенностью к эмбриональным злокачественным перерождениям в детском возрасте ( Weksberg et al., 2003 ). У пациентов с BWS в типичных случаях проявляется гигантизм , макроглоссия (увеличенный язык) , гемигипертрофия , разнообразные степени аномалии ушей и других органов и пупочная грыжа (выпячивание органов брюшной полости через пупок). Кроме того, многие пациенты страдают увеличенным размером внутренних органов ; эмбриональными опухолями , такими как опухоль Уилмса (Wilms' tumor) , гепатобластома или рабдомиосаркома , а также гиперплазией островков поджелудочной железы , гипертрофией островков поджелудочной железы , часто приводящей к неонатальной гипогликемии .
Большинство случаев BWS носят спорадический характер, но наличие небольшого числа семей с паттерном аутосомно-доминантного наследования (в ретроспективе, после модификации геномным импринтингом ) наводит на мысль о его генетической этиологии и связи синдрома с 31р15 ( Ping et al., 1989 ). Преимущественная потеря материнских аллелей в опухолях, связанных с BWS, избыток женщин, передающих данное заболевание при его доминантной форме, и отцовская UPD по 11p15.5 в некоторых случаях BWS, свидетельствуют в пользу того, что эпигенетика и импринтинг должны играть важную роль в этиологии BWS, и что это заболевание может быть результатом смеси генетических и эпигенетических аномалий, либо возникших de novo, либо унаследованных. Кластер импринтированных генов, связанных с BWS, картируется в 11р15.5 в участке размером приблизительно 1 млн о. и включает в себя по меньшей мере 12 импринтированных генов. Считается, что эти гены регулируются двумя центрами импринтинга, разделенными неимпринтированным участком ( Weksberg et al., 2003 ). Предполагается, что реципрокно импринтированный Н19 и инсулиноподобный фактор роста ( IGF2 ) и дифференциально метилированный район представляют собой один участок контроля импринтинга ( ICR1 -imprinting control region) ( Joyce et al., 1997 ; Weksberg et al., 2003 ). H19 кодирует экспрессируемую по материнской линии некодирующую РНК pol II, a IGF2 кодирует экспрессируемый по отцовской линии фактор роста. У этих двух генов общий стандартный набор энхансеров, на доступ к которым влияют статус метилирования ICR1 и связывание с белком CTCF (белком типа "цинкового пальца") ( Hark et al., 2000 ). Второй участок контроля импринтинга ( ICR2 ) содержит несколько генов, экспрессирующихся по материнской линии, в том числе: ингибитор циклин-зависимой киназы ( CD-KN1C , кодирующий p57(kip2)), компонент калиевого канала ( KCNQ1 ) и предполагаемый переносчик катионов ( SLC22A1L ). Дифференциально метилированный район в ICR2 картируется в интроне KCNQ1 и на отцовских аллелях он не метилирован, что ведет к экспрессии КСNQ1OT1 в антисмысловом направлении KCNQ1. Предполагается, что метилирование ICR2 на материнской аллели сайленсирует материнскую экспрессию KCNQ1OT1, делая возможной экспрессию KCNQ1 и CDKN1C, экспрессирующихся по материнской линии ( Lee et al., 1999 ; Smilinich et al., 1999 ).
Различные эпигенетические, а также генетические молекулярные дефекты дают некоторое понимание относительно того, какие гены вносят вклад в фенотип BWS. На неметилированных материнских аллелях CTCF связывается с ICR1 и устанавливает границу, посредством чего промотор IGF2 изолируется от энхансеров. Эти энхансеры могут потом получить доступ к промотору Н19 (более проксимальное положение относительно границы), разрешая транскрипцию Н19. Метилирование ICR1 на отцовских аллелях аннулирует связывание с CTCF, разрешая экспрессию IGF2 и сайленсинг Н19. Обнаружение того, что либо дупликации в 11р15.5, распространяющиеся на локус IGF , либо отцовская UPD данного участка (ожидается, что она приводит к сверхэкспрессии IGF2 ), в сочетании с данными, показывающими, что у трансгенных мышей со сверхэкспрессией IGF2 развиваются чрезмерно быстрый рост и увеличенный язык, подразумевает, что сверхэкспрессия IGF2 является одной из возможных причин гипертрофированного роста при BWS ( Henry et al., 1991 ; Weksberg et al., 1993 ; Sun et al., 1997 ). Любопытно, что мутации типа потери функции в гене CDKN1C дают начало BWS, аналогично мутациям, вызываемым сверхрэкспрессией IGF2. У мышей, не имеющих Cdkn1c, развиваются пупочные грыжи, но не усиленный рост. Однако, когда утрата Cdkn1c сочетается с повышенной экспрессией Igf2, животные воспроизводят многие черты BWS ( Caspary et al., 1999 ). К настоящему времени к молекулярным нарушениям, которые вызывают BWS, относятся:
- 1) отцовские дупликации, включающие IGF2 ,
- 2) отцовскую UPD по 11р 15.5 ,
- 3) мутации типа потери функции в материнской аллели CDKN1C ,
- 4) трансляции на материнской хромосоме, нарушающие KCNQ1 , влияющие на импринтинг IGF2, но, как ни странно, не на ICR2, и
- 5) чаще всего - потеря импринтинга ICR2/KCNQ1OT1 , что, опять- таки, изменяет импринтинг IGF2 и предполагает некоторые регуляторные взаимодействия между ICR1 и ICR2 ( Cooper et al., 2005 ).
Некоторые эпигенетические изменения, идентифицированные при BWS, такие как дефекты метилирования в ICR1 гена Н19 , также были подтверждены у пациентов с опухолью Уилмса , но не с BWS; это предполагает, что хронометраж эпигенетического дефекта может диктовать, будет ли аномальная регуляция роста затрагивать весь организм или только какой-то специфический орган. Тот факт, что аберрантное метилирование в IRC1 часто приводит к опухоли Уилмса, а в ICR2 - часто приводит к рабдомиосаркоме и гепатобластоме при BWS, предполагает, что в 11р15.5 имеется более чем один локус, обусловливающий предрасположенность к канцерогенезу ( Weksberg et al., 2001 ; DeBaun et al., 2003 ; Prawitt et al., 2005 ).
