Гены ферментов семейства цитохромов 450 и рак: общие сведения
К генам, которые влияют на предрасположенность к развитию рака, в первую очередь относятся гены ферментов семейства цитохромов 450 ( CYP ). Ферменты I фазы (цитохрома Р450) активизируют проканцерогены ( полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) , гетероциклические амины , афлатоксины , нитрозоамины и др.) в реактивные, т.е. в канцерогенные вещества. Ферменты II фазы детоксицируют и удаляют их из организма. Активные метаболиты разрушаются в основном в результате взаимодействия с GST . Стационарная концентрация активных метаболитов определяет возможность трансформации клетки и развития опухоли. Канцерогенный эффект - результат взаимодействия метаболических процессов, ведущих к активации или детоксикации канцерогенных веществ [ Белицкий, 2004 ]. Основными изоформами цитохрома Р450, окисляющими ПАУ и другие ксенобиотики , являются изоформы CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP1B1. Показано, что полиморфизм этих генов влияет на активность фермента, а соответственно, и на активность канцерогенного вещества. У человека CYP1A1 обнаруживается в значимом количестве только у курильщиков . CYP1A2 эспрессирутся в ткани печени и индуцируется теми же ксенобиотиками, что и CYP1A1. CYP1A2 необходим для метаболической активации проканцерогенных ариламинов и гетероциклических аминов , образующихся при термической обработке пищи. CYP2A6 активирует некоторые канцерогенные нитрозоамины , в том числе табакспецифические нитрозоамины. Изоформа CYP1B1 помимо окисления полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) с образованием активного метаболита окисляет эстрогены, образуя 4-оксипроизводное, способное легко превращаться в высокоактивный метаболит, вызывающий нарушение функции и, возможно, трансформацию клеток. Уровень изоформы CYP1B1 относительно высок в эстрогензависимых органах у женщин.
Наиболее изученными генами II фазы цитохрома Р450 является семейство GST и NAT [ Белицкий, 2004 , Caporaso, 2006 ].
