Гены цитохрома P450, рак легкого и курение
Наиболее изученными генами II фазы цитохрома Р450 является семейство GST и NAT [ Белицкий, 2004 , Caporaso, 2006 ].
В большинстве работ изучается причинно-следственная связь между полиморфизмом генов цитохрома Р450 и риском возникновения злокачественных опухолей, этиологически связанных с курением. Роль курения в генезе рака легкого и многих других форм рака доказана. Однако рак легкого развивается не у всех курильщиков. Кумулятивный риск развития рака легкого (до 75 лет) у курильщика равен 17%. В связи с этим можно предположить, что индивидуальный риск развития рака легкого определяется, как курением и другими менее значимыми факторами риска, так и, скорее всего, генетическими факторами, которые ответственны за метаболизм канцерогенных веществ в организме. При одинаковой "наружной" дозе канцерогенного вещества, содержащегося в табачном дыме, "внутренние" дозы различаются и зависят от особенностей метаболизма проканцерогенов, способности организма к их активации, детоксикации и репарации ДНК [ Заридзе, 1996 , Pfeifer, 2003 , Белицкий, 2004 ].
Показано, что полиморфизм CYP1A1 (изоформы цитохрома Р450), приводящий к увеличению активности фермента, связан с повышенным риском развития рака легкого у курящих. Метаанализ 22 эпидемиологических исследований (2451 больной раком легкого и 3358 контрольных лиц) выявил повышенный риск развития рака у белокожих индивидов с гомозиготным Msp1-вариантом (полиморфизмом) CYP1A1 (OP=2,3, ДИ 1,2-4,8, где ОР - относительный риск, ДИ - 95%-ный доверительный интервал) [ Vineis, 2003 ].
Метаанализ 14 эпидемиологических исследований методом случай- контроль рака легкого у некурящих выявил повышение риска у индивидов с Ile/Val-Val/Val-аллельным вариантом (ОР=3,0, ДИ 1,5-5,9). Влияние этого аллельного варианта было сильнее выражено для аденокарциномы, чем для плоскоклеточного рака. Связи между Msp1-полиморфизмом CYP1A1 и риском развития рака легкого в этом исследовании не было показано. Не было обнаружено и ожидаемого повышения риска развития рака легкого у индивидов с нулевым генотипом GSTM1. В то же время было обнаружено комбинированное влияние полиморфизма CYP1A1 (Ile/Val, Val/Val) и нулевого генотипа GSTM1 на риск развития рака легкого (ОР=4,7, ДИ 2,0-10,9).
Риск, связанный с генетическим полиморфизмом, не зависел от пассивного курения или влияния других канцерогенов. Поэтому авторы пришли к заключению, что описанный генетический полиморфизм, скорее всего, имеет значение в этиологии рака легкого у некурящих [ Hung, 2003 ].
Представляют интерес результаты многоцентрового эпидемиологического исследования влияния генетического полиморфизма на риск развития рака легкого у больных моложе 50 лет. Решение обследовать молодых пациентов связано с тем, что наследственные формы рака чаще встречаются в молодом возрасте. Изучался полиморфизм SNP в генах I и II фазы метаболизма ксенобиотиков . Были исследованы 45 SNP в 15 генах I фазы, 46 SNP в 17 генах II фазы и 9 SNP в четырех генах, кодирующих метаболизм нуклеиновых кислот. Было выявлено статистически достоверное повышение риска развития рака легкого у индивидов, гетерозиготных по аллелям 164C > A и 1545Т > С гена CYP1A2 (ОР=1,8, ДИ 1,1-3,0), где ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал. У индивидов, имевших аллельный вариант 47А > С гена CYP2A6, также отмечался повышенный риск развития рака легкого. Риск развития рака легкого был выше у индивидов, гетерозиготных по двум аллелям "высокого риска" (CYP1A2 и CYP2A6). В этой же работе показано, что у индивидов, имеющих хотя бы один "быстро ацетилирующий" аллель гена NAT1 , риск развития рака легкого статистически достоверно снижен (ОР=0,7, ДИ 0,5-1,0). Аналогичная зависимость обнаружена для гена NAT2 . Как гетерозиготное, так и гомозиготное состояние по аллелям, для которых характерно "быстрое ацетилирование", приводит к снижению риска развития рака легкого (ОР=0,8, ДИ 0,5-1,1) по сравнению с гомозиготным состоянием по "медленно ацетилирующим" аллелям. Реконструкция фенотипов в результате анализа гаплотипов показала, что у индивидов, для которых характерно "быстрое ацетилирование" (NAT1-"быстро ацетилирующий" аллель + NAT2-"быстро ацетилирующий" аллель), по сравнению с таковыми с "медленно ацетилирующим фенотипом" (NAT1-"медленно ацетилирующий" + NAT2-"медленно ацетилирующий") риск развития рака легкого в 2 раза ниже (ОР=О,5, ДИ 0,3-0,9) [ Gemignani, 2007 ].
