P450-Цитохромы (CYP)

Большинство проканцерогенов гидрофобны. В связи с этим они являются субстратами ферментов суперсемейства монооксигеназ, локализованных главным образом в эндоплазматическом ретикулуме и имеющих в качестве терминального звена семейство цитохромов Р450 [ Турусов, 2004 , Nebert, 2006 ]. CYP-белки - ферменты семейства цитохромов 450. В соответствии с принятой номенклатурой семейства этого суперсемейства обозначаются римскими цифрами, подсемейства - заглавными латинскими буквами, а изоформы - арабскими цифрами.

CYP2D6, например, означает: цитохром Р450, семейство 2, подсемейство D, полипептид 6.

Все млекопитающие имеют 18 семейств генов CYP. При этом в зависимости от вида в семействах может быть разное число подсемейств.

Каждая изоформа CYP имеет свой спектр метаболизируемых субстратов. При этом один и тот же ксенобиотик может метаболизироваться различными изоформами с образованием одинаковых или разных производных. Например, ферменты семейств генов CYP1, CYP2, CYP3 и CYP4 имеют перекрывающуюся субстратную специфичность. В зависимости от преобладания в клетке тех или иных изоформ, изменяется спектр метаболизма проканцерогена и, в частности, соотношение продуктов активации и детоксикации. Даже у индивидуумов одного и того же вида каждая изоформа CYP может быть представлена набором вариантов, отличающихся по своей активности. Такой генетический полиморфизм в значительной степени обусловливает существование межвидовых, внутривидовых, половых, тканевых и клеточных различий в чувствительности к канцерогенам.

Общим для всех ферментов CYP является наличие у С-конца консервативного пептидного мотива Phe-X(6-9)-Cys-X-Gly, где X - определенная аминокислота. Цистеин связывает железо гема в пятом положении и принимает участие в переносе одного атома атмосферного кислорода на субстрат, находящийся в кармане участка активного центра, связывающего субстрат. Окисленный субстрат покидает карман. В ряде случаев из-за высокой реакционной способности образовавшийся метаболит существует всего несколько миллисекунд, превращаясь затем в стабильное гидроксилированное производное. В других случаях он может распадаться медленнее, проникая при этом в ядро, митохондрии и другие структуры.

В типичной монооксигеназной реакции, которую катализируют изоформы CYP, один атом молекулы кислорода взаимодействует с субстратом (RH), а другой восстанавливается до Н2О ( схема 3 ).

Наиболее гидрофобные субстраты - полициклические ароматические углеводороды ( ПАУ ), полихлорированные бифенилы и диоксиноподобные соединения окисляются CYP1 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1). Относительно более гидрофильные соединения - нитрозомочевины, аминоазо красители, бифенилы, флуорены и гетероциклические амины - метаболизируются CYP1A1 CYP1B1 [ Nebert, 2006 , Nebert, 2004 ].

Многие канцерогены, в том числе загрязняющие биосферу, окисляются также и CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2A6 и CYP2B6. В частности, CYP2E1 активирует небольшие молекулы типа бензола и винилхлорида, CYP3A4 и CYP3A5 - более крупные, в частности афлатоксины .

Остальные семейства могут влиять на канцерогенез опосредованно, поскольку участвуют в обмене половых гормонов, кортикостероидов, холестерина, желчных кислот, ретиноевой кислоты и др. Мутации этих генов, влияют на фазу промоции канцерогенеза и прогрессию опухоли ( табл. 1 ).

Экспрессия некоторых аллелей генов CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6 и CYP2B6 коррелирует с повышенным риском онкологических заболеваний, но ни в одном случае не удалось установить, с каким конкретным канцерогеном или их группой это связано.

См. " Гены ферментов семейства цитохромов 450 и рак ".

Ссылки: