Прогноз индивидуальной чувствительности к химическим канцерогенам
Основными слагаемыми канцерогенного риска являются так называемые факторы высокой пенетрантности, к которым относятся доза канцерогена, соотношение активирующих и детоксицирующих ферментов, а также процессы репарации повреждений ДНК [ Nebert, 2006 ]. Ранее считалось, что характер этих процессов определяется моногенно. Теперь стало очевидным, что конечный результат является следствием работы многих генов и модифицирующих факторов. Уникальным объектом для изучения влияния полиморфизма факторов высокой пенетрантности на химический канцерогенез у человека является курение табака . Многочисленные данные позволяют оценить значение даже редких вариантов полиморфизма генов, продукты которых играют роль в этом процессе.
В 1980-х гг. была обнаружена положительная корреляция между индуцибельностью отдельных цитохромов P450 (CYP) и эффектом химических канцерогенов. В частности, у курильщиков с высоким уровнем индукции CYP1A1 и CYP2D6, определяемой в культурах лимфоцитов при их обработке ФГА и полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), частота возникновения рака легкого была значительно выше средней [ Griffin, 2007 ]. Наиболее интересна ситуация с CYP2D6. При высокой активности этой изоформы частота развития рака легкого от курения в 4 раза выше, чем при низкой, а если курение сочетается с асбестозом , разница становится 18-кратной [ Caporaso, 1989 ]. Если принять во внимание, что CYP2D6 не метаболизирует ни один из известных проканцерогенов, в том числе образующихся при сгорании табака, остается предположить, что в табачном дыме есть какой-то неизвестный проканцероген, активируемый этой изоформой.
Наиболее высокий риск развития рака легкого вследствие курения наблюдается при комбинации аллелей, усиливающих активацию проканцерогенов и снижающих процессы конъюгации активных метаболитов. Примерно в 5 раз повысился риск развития этого заболевания у курящих, имевших мутантные аллели GSTP1 , CYP1A1 плюс гомозиготность по дикому аллелю миелопероксидазы. В 8 раз риск развития рака легкого повышался у курящих при комбинации аллелей CYP1A1*2B или CYP1A1*4 и делеции GSTM1 и GSTT1 [ Yang, 2007 , Vineis, 2007 ]. Было найдено также, что у больных раком легкого способность ДНК лимфоцитов репарировать повреждения, вызванные в культуре диолэпоксидом бенз(а)пирена , понижена по сравнению с адекватным контролем [ Wei, 2000 ].
В дальнейшем в связи с новыми возможностями генотипирования начала детализироваться роль отдельных ферментов репарации ДНК в этом процессе. Многокомпонентный состав табачного дыма вызывает все возможные типы повреждения ДНК. В связи с этим изучался полиморфизм как генов эксцизионной репарации , восстанавливающих малые повреждения, так и генов эксцизионной репарации нуклеотидов, репарирующих более грубые повреждения. Многочисленные результаты эпидемиологических исследований роли MMR и NER в табачном канцерогенезе противоречивы: полиморфизм одних генов четко коррелирует с высоким риском развития рака легкого, полиморфизм других наоборот ассоциируется с его понижением, а полиморфизм третьих не существен [ Zienolddiny, 2006 , Hung, 2005 ]. Например, согласно одному из эпидемиологических исследований наличие у европейцев полиморфизма APE1 Asp148Glu значительно повышает риск возникновения немелкоклеточных опухолей легкого у курящих, а у некурящих и малокурящих с этим связан полиморфизм XRCC1 Arg399Gln и XPD Lys751Gln. Парадоксально, что последний вариант не влиял на риск развития рака легкого у интенсивных курильщиков. Значительное понижение риска ассоциировалось с гетерозиготностью по XRCC1 Arg194Trp, Arg280His и OGG1 Ser326Cys. Возможно, влияние отдельных типов полиморфизма на чувствительность к табачному дыму имеет расовые особенности. Например, в китайской популяции повышенный риск отмечается в случае полиморфизма промотора XRCC1 77Т/С [ Hu, 2005 , Нао, 2006 ].
Некоторые авторы считают влияние мононуклеотидного полиморфизма генов репарации незначительным, хотя и отмечают повышение риска развития рака легкого в случае генотипа ERCC2 751Gln/Gln и понижение его в случае XPA 23G/G [ Kiyohara, 2007 ]. Очевидно, что прямая связь отдельных вариантов полиморфизма с последствиями курения может проявиться только в случае их высокой пенетрантности . В большинстве же случаев модификация канцерогенного эффекта является результатом кооперированного влияния многих генов, принимающих участие в формировании мутации либо отправляющих клетку в апоптоз .
Большую роль в канцерогенном действии табачного дыма играет его промоторный компонент, действие которого обратимо. В течение первых 5 лет после прекращения курения риск возникновения рака значительно сокращается, что свидетельствует о значительной роли факторов с обратимым действием. В то же время риск никогда не снижается до его уровня у тех, кто никогда не курил. Это отражает необратимость эффектов, вызванных генотоксическими компонентами табачного дыма.
