Контроль генетических повреждений: апоптоз

В клетке, подвергшейся интенсивному воздействию химического канцерогена, запускается один из двух процессов: апоптоз, направленный на уничтожение клетки, которая получила значительные повреждения ДНК; репарация ДНК , направленная на восстановление ее структуры.

Практически все типы повреждений, индуцируемые химическими канцерогенами, могут вызывать апоптоз. Предел интенсивности повреждения ДНК, необходимый для запуска апоптоза, определяется компонентами р53 - зависимого пути, полиморфизм которых, соответственно, может быть ассоциирован с предрасположенностью к онкологическим заболеваниям . Это связано с тем, что при снижении интенсивности запуска апоптоза большее число клеток, имеющих достаточно интенсивное повреждение ДНК, будет направлено по пути репарации , а эффективность работы данной системы снижается с увеличением числа поврежденных сайтов [ McLure, 2005 , Roos, 2006 ].

При анализе 82 генов, кодирующих белки р53-зависимого сигнального пути, однонуклеотидный полиморфизм был выявлен более чем в 1000 позициях [ Bond, 2005 ]. Влияние на процессы химического канцерогенеза полиморфизма по большинству этих позиций пока недостаточно изучено, однако для ряда полиморфизмов ассоциация с онкологическими заболеваниями установлена. Например, однонуклеотидный полиморфизм в 309-м кодоне первого интрона Mdm2 приводит к повышению его экспрессии и повышению риска развития рака пищевода , матки , легкого , почки [ Bond, 2005 ].

Программированная гибель клетки может начинаться не только с прямого воздействия канцерогена на ДНК. В частности, УФ-излучением и алкилирующими агентами наряду с повреждением ДНК активируются рецепторы эпидермального фактора роста . Последние помимо активации сигнальных путей, таких как ras-MAPK , PI3K , SAPK или STAT , индуцируют ДНК-независимый ответ на повреждение, активирующий МAР-киназный путь , приводящий к апоптозу [ Roos, 2006 ].

Исходный полиморфизм р53 и молекул его сигнальных путей является важным фактором химического канцерогенеза. Снижение его контрольных функций, также как и инактивация р53, вызванная метаболитами канцерогенов, приводят к накоплению в организме генетически измененных клеток. При этом спектр мутирования р53 в значительной мере определяется типом канцерогена. Мутации в 249-м кодоне характерны для действия афлатоксина В1 , а в 145-м - для канцерогенов табачного дыма [ McLure, 2005 , Soussi, 2005 ].

Ссылки: